אי פוריות משפיעה על כ-1 מכל 6 אנשים במהלך חייהם ברחבי העולם על פי ארגון הבריאות העולמי (WHO). אי פוריות -; כפי שהוגדר על ידי האגודה האמריקאית לרפואת רבייה (ASRM)-; הוא מחלה, מצב או סטטוס המאופיינים ב"חוסר היכולת להשיג הריון מוצלח בהתבסס על ההיסטוריה הרפואית, המינית והפוריות של המטופל, גילו, ממצאים גופניים, בדיקות אבחון או כל שילוב של גורמים אלו" או המצריך התערבות רפואית כגון כמו שימוש בגמטות תורמות בוגרות "כדי להשיג הריון מוצלח או כפרט או עם בן זוג". למרות שטכנולוגיות רבייה מסייעות (ARTs), כגון בַּמַבחֵנָה להפריה (IVF), הייתה השפעה עצומה בטיפול בצורות מסוימות של אי פוריות -; לא כל צורות הפוריות (כפי שהוגדרו על ידי ה-ASRM) יכולות להיות ממוקדות באסטרטגיות קיימות.
לאחרונה, צמחה טכנולוגיה חזקה אחת – המכונה אנושית בַּמַבחֵנָה gametogensis (IVG)-; שימוש בתאי גזע פלוריפוטנטיים (PSCs) כגון תאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs) מחולים, כדי ליצור תאי נבט אנושיים בעלי יכולת להוליד גמטות בוגרות בתרבות, מה שמציע שער לטיפול את כל צורת אי פוריות -;ללא תלות במגדר. עם זאת, מחקר IVG אנושי עדיין נמצא בחיתוליו, כשהמטרה הנוכחית היא לשחזר את התהליך המלא של הגמטוגנזה האנושית. עד כה, אתגר מרכזי אחד היה לשחזר באוכלוסיית המייסדים של תאי הנבט, או תאי הנבט הקדמוניים האנושיים (hPGCs), אירוע סימן היכר המכונה תכנות מחדש אפיגנטי – שבו ה"זיכרון" ההורי התורשתי של התאים, קיים על ה-DNA שלו, מאופס/נמחק-; שנדרש להתמיינות תקינה של תאי נבט.
כעת, במחקר שפורסם ב טֶבַעחוקרים במכון למחקר מתקדם של ביולוגיה אנושית (WPI-ASHBi) באוניברסיטת קיוטו, בראשות ד"ר מיטינורי סאיטו, מזהים תנאי תרבות חזקים הדרושים כדי להניע תכנות מחדש אפיגנטי והתמיינות תאי נבט למבשרים של גמטות בוגרות, המקצוען המיטוטי. -spermatogonia ו-pro-oogonia עם יכולת להגברה נרחבת, השגת אבן דרך חדשה למחקר IVG אנושי.
עבודה קודמת מהצוות של Saitou וקבוצות אחרות הצליחו לייצר מה שנקרא תאים דמויי תאי נבט קדמוניים אנושיים (hPGCLCs) מ-PSCs בַּמַבחֵנָה, שסיפר מספר מאפיינים בסיסיים של hPGC, כולל יכולת התפשטות. עם זאת, hPGCLCs אלה לא היו מסוגלים לעבור תכנות מחדש ובידול אפיגנטי. למרות שניתן לעקוף מגבלות כאלה על ידי אגרגציה של hPGCLCs עם תאים עובריים (לא נבטיים) של עכברים כדי לחקות את המיקרו-סביבה של האשך/שחלה, ובכך למעשה "לבנות מחדש" את הרקמות. עם זאת, תהליך זה אינו יעיל ביותר (עם כ-1/10 בלבדה' של תאים מתמיינים). יתר על כן, הכנסת תאים לא אנושיים אינה אידיאלית ואינה מעשית מנקודת מבט של יישום קליני. לכן, על מנת להשיג את המטרה הסופית של מחקר IVG אנושי, חיוני לזהות את תנאי התרבות המינימליים הדרושים ליצירת גמטות אנושיות בוגרות.
במחקר החדש שלהם, Saitou ועמיתיו ערכו מסך מבוסס תרבית תאים כדי לזהות מולקולות איתות פוטנציאליות הנדרשות כדי להניע תכנות מחדש אפיגנטי ובידול של hPGCLCs למיטוטי פרו-spermatogonia ואווגוניה. באופן מפתיע, המחברים מצאו שמולקולת האיתות ההתפתחותית המבוססת היטב, חלבון מורפוגנטי של העצם (BMP), מילאה תפקיד מכריע בתהליך התכנות מחדש וההתמיינות של hPGCLCs.
ואכן, בהתחשב בכך שלאיתות BMP כבר יש תפקיד מבוסס במפרט תאי נבט, זה היה מאוד לא צפוי שהוא מניע גם תכנות אפיגנטי מחדש של hPGCLC."
ד"ר מיטינורי סאיטו, אוניברסיטת קיוטו
למרבה הפלא, המיטוטית פרו-ספרמטוגוניה/אוגוניה שמקורה ב-hPGCLC לא רק הציגו קווי דמיון בביטוי הגנים ובפרופילים האפיגנטיים לזה של התמיינות hPGC בפועל בגופנו, אלא גם עברו הגברה נרחבת (מעל פי 10 מיליארד). "הגישה שלנו מאפשרת הגברה כמעט בלתי מוגבלת של מיטוטי פרו-ספרמטוגוניה ואווגוניה בתרבית וכעת יש לנו גם את היכולת לאחסן ולהרחיב מחדש את התאים הללו לפי הצורך" אומר סאיטו.
המחברים חשפו גם את המנגנונים הפוטנציאליים של האופן שבו איתות BMP עשוי להוביל לתכנות מחדש אפיגנטי ובידול hPGCLC. "BMP (איתותנראה כי הוא מחליש את מסלול האיתות MAPK/ERK (מופעל על ידי מיטוגן חלבון קינאז/קינאז מווסת חוץ תאית) והן דה נובו ופעילויות תחזוקה של DNMT (DNA מתילטרנספראז), אך יהיה צורך בחקירה נוספת כדי לקבוע את המנגנון המדויק והאם זה ישיר או עקיף", מסביר סאיטו.
"המחקר שלנו מייצג לא רק התקדמות בסיסית בהבנתנו את הביולוגיה האנושית ואת העקרונות מאחורי תכנות מחדש אפיגנטי בבני אדם, אלא גם אבן דרך אמיתית במחקר IVG אנושי" אומר סאיטו.
Saitou מעיר, "למרות שעדיין נותרו אתגרים רבים והדרך בהחלט תהיה ארוכה, במיוחד כאשר בוחנים את ההשלכות האתיות, המשפטיות והחברתיות הקשורות ליישום הקליני של IVG אנושי, בכל זאת, עשינו כעת קפיצת מדרגה אחת משמעותית לקראת התרגום הפוטנציאלי. של IVG לרפואת הרבייה."
ממצאים אלה פורסמו ב טֶבַע ב-20 במאיה' 2024.
