מלנומה היא הצורה הקטלנית ביותר של סרטן העור. עם עליית שיעורי ההיארעות העולמיים, יש צורך בטיפולים חדשים ויעילים יותר כדי להקל על הנטל הבריאותי של המחלה. התקדמות חשובה בשנים האחרונות כוללת רופאים המשתמשים בבדיקות גנטיות כדי לחפש מוטציות ספציפיות שהם יכולים לכוון לטיפול מותאם אישית ויעיל יותר.
בסביבות 1 מכל 2 חולי מלנומה יהיו מוטציות בגן BRAF. גן זה בדרך כלל מייצר חלבון שעוזר לשלוט בצמיחת התאים, אך מוטציות יכולות לגרום לתאים לגדול ולהתחלק בצורה בלתי נשלטת במקום זאת, מה שקורה בסוגים רבים ושונים של סרטן כולל מלנומה.
גילוי מוטציות BRAF הוביל לפיתוח של טיפולים ממוקדים לעיכוב תפקודו. אחת מאפשרויות הטיפול הסטנדרטיות במלנומה בעשר השנים האחרונות הייתה למקד בו זמנית הן למוטציות BRAF והן ל-MEK. שני הגנים הללו הם חלק ממסלול האיתות MAPK, אשר, בסרטן, מחווט מחדש לצמיחה בלתי מבוקרת. התמקדות בשתי נקודות קריטיות שונות באותה שרשרת דומינו עוזרת להאט או לעצור את צמיחת הסרטן.
למרות תגובות ראשוניות נהדרות לשימוש המשולב במעכבי הדור הראשון, כ-50% מחולי המלנומה עם מוטציות BRAF יחזרו תוך שנה. הסרטן רוכש עמידות לתרופות, ומוצא דרכים אחרות להפעיל את מסלול ה-MAPK באמצעות מנגנונים שעדיין לא מובנים.
עמידות לתרופות למלנומה היא בעיה קלינית עצומה מכיוון שהיא מופיעה כמעט בכל החולים שעברו מוטציה ב-BRAF בטיפול במעכבי BRAF/MEK וקיימות חלופות טיפוליות מועטות או לא. יש צורך דחוף להבין את מנגנוני הבסיס הרבים השונים ולמצוא אסטרטגיות חדשות להתמודדות עם מרוץ החימוש המתפתח כל הזמן".
ד"ר פרנסיסקו איה מורנו, אונקולוגית בהכשרה רפואית ובוגרת דוקטורט טרייה במרכז לרגולציה גנומית (CRG) בברצלונה
מחקר שפורסם היום בכתב העת דוחות תאים פירקה את המנגנונים מאחורי אחת הדרכים שבהן תאים סרטניים מפתחים עמידות לטיפול ממוקד. המחקר מצא כי בתגובה לטיפול, מלנומה יכולה 'לשבור' חלקים מהגן BRAF שלהם, הידוע גם בשם מחיקות גנומיות. זה עוזר לגידול ליצור גרסאות חלופיות של החלבון (altBRAFs) אשר חסרים אזורים הממוקדים על ידי מעכבי BRAF, מפעיל מחדש את מסלול MAPK והופכים את התרופות ליעילות פחות. הממצא היה עקבי במודלים שונים של מעבדה ודגימות גידולים של מטופלים.
הממצאים חשובים מכיוון שחשבו ש-altBRAFs נוצרו באמצעות שחבור חלופי, כלומר כאשר תאים משתמשים באותו גן כדי לסנתז חלבונים שונים. הגילוי שמחיקות גנומיות, ולא שחבור, הן הגורם אומר שינוי הרחק מהצעות קודמות לשימוש בתרופות המכוונות לשחבור כאסטרטגיה טיפולית.
"במשך שנים, ידענו שחלק מהחולים מייצרים אל-BRAFs ואלה עוזרים לסרטן להתנגד לטיפול, אבל לא הבנו את המנגנון מאחורי יצירתם. הידיעה שמחיקות גנומיות הן הגורם פותחת אפיקים חדשים לפיתוח טיפולים שיוכלו לסייע ביעילות רבה יותר לחולים עם מוטציות BRAF", מסביר פרופסור המחקר של ICREA חואן ולקרסל, מחבר שותף של המחקר וחוקר במרכז לרגולציה גנומית.
באופן מפתיע, החוקרים מצאו עדויות לאותן מחיקות גנומיות במלנומות שעדיין לא טופלו. במילים אחרות, מלנומה יכולה לפתח באופן טבעי מנגנונים המחקים עמידות לתרופות, גם ללא חשיפה לתרופות. זיהוי ומיקוד של מנגנוני עמידות מוקדמים אלה באמצעות בדיקות גנטיות מעמיקות בסביבה קלינית לפני תחילת הטיפול עשוי לשפר את היעילות של טיפולי קו ראשון.
באופן מפתיע אף יותר, ניתוחים נוספים גילו שמחיקות גנומיות עשויות להיות מנגנון נפוץ יותר של אונקוגנזה ועמידות ממה שחשבו בעבר. למרות שהם נדירים, חוקרים מצאו עדויות ל-altBRAFs במלנומות עם גן BRAF בתפקוד תקין, כמו גם בסוגים אחרים של סרטן כולל סרטן ריאות של תאים לא קטנים, סרטן שד, סרטן כליות וסרטן הערמונית. הממצאים עשויים להגדיל את אוכלוסיית החולים הנהנית מטיפולים ממוקדים הנמצאים כעת בפיתוח קליני.
"יש קבוצה מתפתחת של תרופות המכונה דור שני מעכבי RAF. בניגוד למעכבי BRAF, לתרופות אלו יש ספקטרום רחב, ולכן עשויות לעכב את התפקוד של altBRAFs. ניסויים קליניים אשר מעריכים את יעילותם צריכים להתרחב גם לכלול חולי מלנומה עם גן BRAF שפועל תקין גם כן, ואולי גם לסוגי סרטן אחרים המבטאים altBRAFs", מסבירה ד"ר איה מורנו.
ד"ר איה מורנו היא חלק מהקבוצה השנייה של תוכנית PhD4MD, מאמץ משותף של המרכז לרגולציה גנומית (CRG), המכון למחקר בביו-רפואה (IRB ברצלונה), המכון למחקר ביו-רפואי אוגוסט Pi i Sunyer (IDIBAPS) ו מכון המחקר Vall d'Hebron (VHIR) שנועד למנף את התובנה הרפואית של רופא כדי להניע מחקר שמועיל לחולים.
"ההזדמנות לגשת למחקר הזה גם עם נקודת מבט של קלינאי וגם עם סקרנות של מדען הייתה חשובה לאין ערוך. זה אפשר לנו לחשוף לא רק איך מלנומות מתנגדות לטיפול אלא גם איך ידע זה יכול להוביל לטיפולים יעילים יותר עבור חולים. המיזוג הזה של קליני תובנה וחקירה מדעית חיונית להתקדמות אמיתית במאבקנו בסרטן", מסכמת ד"ר איה מורנו.
את המחקר הובילה ד"ר איה מורנו ובפיקוח משותפת של פרופסור חואן ולקרסל במרכז לרגולציה גנומית וד"ר אנה ארנס ב-IDIBAPS. זה בוצע גם בשיתוף פעולה עם קבוצת המחקר של נוריה לופז ביגאס ב-IRB ברצלונה. מאז שסיים את הדוקטורט ב-CRG, ד"ר איה מורנו שבה למחלקה אונקולוגית רפואית במרפאת בית החולים בברצלונה.
