תפיסה מאוזנת לגבי חיידקים ותוצאות מחלות

בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת PNASהחוקרים בחנו את תיאוריית הנבט מנקודת מבט לא ממוקדת על תוצאת הזיהום, תוך התחשבות במשתנים המשפיעים על חומרת המחלה תוך הסתמכות על הבנה ידועה של פתוגנזה מיקרוביאלית, ביולוגיה אבולוציונית ואינטראקציות פתוגן-מארח.

תיאוריית הנבט שנבדקה מחדש: השקפה לא צנטרית על תוצאות זיהום. קרדיט תמונה: ImageFlow / Shutterstock

רקע כללי

תיאוריית מחלות הנבט, שנוצרה במאה התשע-עשרה, היא פרדיגמה רפואית קריטית הטוענת שחיידקים פתוגניים גורמים למחלות זיהומיות. עם זאת, הסבר זה מתמקד במיקרואורגניזם, ואינו מצליח להסביר את חומרת המחלה והפרופילים התסמינים השונים בקרב אנשים. בעוד שהמיקרואורגניזם נחוץ כדי לייצר מחלה, הוא אינו יכול לקבוע אך ורק את תוצאת הזיהום. כתוצאה מכך, התיאוריה חייבת לשקול את תנודות המצב של המארח, אשר משפיעות במידה ניכרת על תוצאות ההדבקה.

מחקרים אחרונים מפקפקים בתיאוריה, מה שמוביל לתיאוריית המארח המלאה, הגורסת שמחלות זיהומיות נגרמות על ידי ליקויים חיסוניים תורשתיים או נרכשים אצל המארח. על פי השערה זו, וירוסים הם טריגרים סביבתיים פסיביים, והתפתחות מחלה נובעת מכשלים חיסוניים קיימים מראש. חוסרים אלה יכולים להיות סמויים או גלויים, בהתאם להליכי אבחון המשמשים לזיהוי מחלות קריטיות.

לגבי הביקורת

בסקירה הנוכחית, החוקרים חקרו את הרלוונטיות היחסית של חיידקים ומארחים פתוגניים בקביעת תוצאות זיהום, וחשפו פרספקטיבה לא ממוקדת שמכירה בתפקידים חיוניים הן למיקרואורגניזם הפתוגני והן למארח בהגדרת תוצאות הזיהום.

פתוגנים וארסיות

פתוגנים הם חיידקים שעלולים לגרום למחלות בקרב מארחים בעלי יכולת חיסונית ובריאים; עם זאת, נשאות אסימפטומטית מתרחשת כאשר פתוגנים מדביקים או מתיישבים מארחים מבלי לגרום לתסמינים. דוגמאות כוללות הליקובקטר פילורי ותסמונת נשימתית חריפה נגיף קורונה 2 (SARS-CoV-2), שעלול לגרום לזיהומים אסימפטומטיים ב-40% עד 80% מהמקרים. Mycobacterium tuberculosis היא הדוגמה הבולטת ביותר של פתוגנים המייצרים נשאות אסימפטומטיות, כאשר רבע מאוכלוסיית האדם העולמית נגועה באופן סמוי אך אינה מציגה תסמינים של מחלה.

דוגמאות המדגימות את היכולת המתפתחת של S. pyogenes לקדם מחלות אצל אנשים בעלי יכולת חיסונית. (א) חלבון M פני השטח מגייס C4BP אנושי כדי לעכב אופסוניזציה משלימה (C3b) של משטח החיידק. (ב) סטרפטוקינאז מופרש (SK) נקשר ל-Plg האנושי, מה שגורם לשינוי קונפורמטיבי של Plg למצב פעיל של פלסמין (Pl). (ג) ה-endoglycosidase EndoS המופרש משבית את פונקציות האפקטור של IgG על ידי ניתוק N-glycans מאזור Fc. (ד) מופרש סופראנטיגן (SAg) גורם להפעלה של תאי T בלתי תלויים באנטיגן על ידי חיבור TCR עם HLA-II על תאים מציגי אנטיגן (APC). ל-SAgs יש זיקה שונה להפלוטיפים שונים בתפקוד מלא של HLA-II. (ה) ה-STING מגיב ל-c-di-AMP שמקורו ב-S. pyogenes כדי לגרום לשעתוק של הגן אינטרפרון β, המעוכב על ידי הפעילות האנזימטית של NADase החיידקי. STING ו-S. pyogenes NADase האנושיים מציגים פולימורפיזמים המשפיעים על יכולתם היחסית להגיב ל-c-di-AMP ולדכא שעתוק אינטרפרון, בהתאמה.

לעומת זאת, חיידקים אופורטוניסטים אינם יכולים לגרום למחלה במסגרות רגילות, אך יכולים להיות פתוגניים במקרה של מצב יציב של המארח שנפגע. לדוגמה, Clostridium difficileחיידק יוצרי נבגים, עלול לגרום למחלה סימפטומטית כאשר מטופלים בתרופות אנטיביוטיות, המפחיתות את המיקרוביוטה ומאפשרות Clostridium difficile נביטה לפיתוח דריסת רגל. פטריות קנדידה קומנסליות יכולות לגרום למחלה גם במצבים רגילים, אך רק במקרה של דיכוי חיסוני, כפי שנצפתה אצל אנשים עם תסמונת כשל חיסוני הקשור ל-HIV (איידס).

ארסיות, היכולת של פתוגן ליצור תסמיני מחלה או פתולוגיה, היא חיונית לתוצאות הזיהום. על פי התיאוריה האבולוציונית, הכושר הדרוויני של פתוגן ממוקסם לעתים קרובות בדרגה בינונית של ארסיות, וכתוצאה מכך עלויות ויתרונות כושר. רעיון זה זוכה לתמיכה על ידי בדיקות מעבדה מבוקרות ומחקר אפידמיולוגי על מחלות אנושיות כמו איידס.

אינטראקציות של חיידקים פתוגניים מארח ושונות גנטית

Streptococcus pyogenes, חיידק הקיים לעתים קרובות בבני אדם, עלול לגרום לנשאות אסימפטומטית ולמחלות סימפטומטיות כגון הלם ספטי וזיהומים נמקים ברקמות רכות. Streptococcus pyogenes' חלבוני M של פני השטח הם גורמי ארסיות פולימורפיים המקנים עמידות פגוציטית ומונעים אופסוניזציה של משלים, מגייסים את החלבון קושר C4b בסרום (C4BP) ומאפשרים, התפשטות חיידקים מהירה בדם.

א מופרש סטרפטוקוקוס פיוגנס חלבון, סטרפטוקינאז, נקשר באופן מועדף עם פלסמינוגן אנושי (Plg) וממריץ אותו, מקדם פעולות פרוטאוליטיות והתפשטות חיידקים. זיהום טרנסגני בעכברים חשף את חשיבות הקשר הזה בארסיות, וחשף שסטרפטוקוקוס פיוגנס מפעיל מסלולים פיברינוליטים כדי לגרום למחלה.

הקשר של מאפייני ארסיות חיידקים עם המגוון הגנטי של המארח הוא קריטי. סופראנטיגנים (SAgs) של מיני סטרפטוקוקליים יוצרים קשרים צולבים עם קולטני תאי T (TCRs) למולקולות מסוג MHC (Human Major Histocompatibility Complex) Class II, וגורמים להפעלה בלתי תלויה של לימפוציטים מסוג T. וריאציות מלאות של אנטיגן לויקוציט אנושי II (HLA-II) משפיעות במידה ניכרת על תוצאות הזיהום. איתות אינטרפרון מסוג I (IFN) מגן סטרפטוקוקוס פיוגנס-עכברים נגועים נגד דלקת הפוגעת במארח.

מוטציות לא שכיחות המשפיעות באופן עמוק על תוצאות הזיהום גורמות למומים בחסינות מולדים של קזנובה. אללים תכופים יותר עם השפעות פחותות ממלאים תפקיד עיקרי בשונות הפנוטיפית בתוצאות הזיהום, המתוחזקת על ידי בחירה מאוזנת. בנוסף למגוון הגנטי של המארח, הפתוגנים מציגים שונות גנטית עצומה, והשילוב של הגנוטיפים של המארח והפתוגן משפיע במידה ניכרת על חומרת המחלה.

בהתבסס על ממצאי הסקירה, חיידקים התפתחו כדי לפרוח בתנאים קיצוניים כמו קרח קוטבי, פתחי אוורור לוהטים, אגמים חומציים גופרית ומארחים בעלי יכולת חיסונית. פתוגנים פיתחו שיטות להימנע מהגנות מארח, המאפשרות להם להדביק ולייצר מחלות קליניות בבני אדם בעלי יכולת חיסונית. הסקירה מדגישה שהמגוון הגנטי של המארח והפתוגן יכולים להשפיע על תוצאות הזיהום, מה שמרמז ששני המינים ממלאים תפקידים פעילים. תיאוריית המארח המלא המוצעת של החוקרים מופרכת לטובת גישה לא ממוקדת, המכירה תפקידים מכריעים עבור החיידק הסיבתי והמארח בקביעת תוצאת הזיהום.