קורטיזון וגלוקוקורטיקואידים קשורים אחרים יעילים ביותר בבלימת תגובות חיסוניות מוגזמות. אבל בעבר, להדהים מעט היה ידוע על איך הם בדיוק עושים את זה. צוות חוקרים מ-Charité – Universitätsmedizin ברלין, Uniklinikum Erlangen ואוניברסיטת Ulm חקרו כעת את מנגנון הפעולה המולקולרי בפירוט רב יותר. כפי שמדווחים החוקרים בכתב העת טֶבַע,* גלוקוקורטיקואידים מתכנתים מחדש את חילוף החומרים של תאי מערכת החיסון, מפעילים את ה"בלמים" הטבעיים של הגוף על דלקת. ממצאים אלו מניחים את הבסיס לפיתוח של חומרים אנטי דלקתיים עם פחות ופחות תופעות לוואי חמורות.
הקורטיזון הגלוקוקורטיקואיד קיים למעשה באופן טבעי בגוף כקורטיזול, הורמון לחץ. האורגניזם משחרר קורטיזול כדי לשפר את תגובות הגוף ללחץ. קורטיזול מתערב בחילוף החומרים של סוכר ושומן ומשפיע על פרמטרים נוספים, כולל לחץ דם וקצב הנשימה והלב. במינונים גבוהים יותר, הוא גם מעכב את פעילות מערכת החיסון, מה שהופך אותו לשימושי למטרות רפואיות: בשל יעילותם המצוינת, נגזרות גלוקוקורטיקואידים סינתטיות המעכבות דלקת, אפילו יותר מהחומר הטבעי הקיים בגוף, משמשות לטיפול מגוון רחב של מחלות דלקתיות בתיווך מערכת החיסון. הן בין התרופות הנפוצות ביותר מכולן.
גלוקוקורטיקואידים משפיעים לא רק על גנים, אלא גם על מקורות אנרגיה תאיים
עם זאת, לתרופות המבוססות על גלוקוקורטיקואידים יש גם תופעות לוואי, במיוחד במינונים גבוהים יותר וכאשר ניתנות לתקופות ארוכות יותר. תופעות הלוואי הללו קשורות להשפעות האחרות של הקורטיזול של הגוף עצמו. הם כוללים לחץ דם גבוה, אוסטאופורוזיס, סוכרת ועלייה במשקל. במטרה לפתח חומרים נוגדי דלקת עם פחות ופחות תופעות לוואי חמורות, צוות חוקרים בראשות פרופ' גרהרד קרונקה, מנהל המחלקה לראומטולוגיה ואימונולוגיה קלינית ב-Charité, ביצע כעת מחקר מעמיק יותר על אופן הדיכוי החיסוני ההשפעות של גלוקוקורטיקואידים עובדות בדיוק.
בעבר היה ידוע כי גלוקוקורטיקואידים מפעילים מספר גנים בתאים שונים בגוף. אך באמצעות המנגנון הזה הם מפעילים בעיקר את המשאבים הקיימים בגוף. זה לא מסביר בצורה מספקת את ההשפעה המדכאת החיסונית החזקה שלו. במחקר שלנו, הצלחנו כעת להראות כי גלוקוקורטיקואידים משפיעים יותר מאשר רק על ביטוי הגנים בתאי החיסון. זה משפיע גם על תחנות הכוח של התא, המיטוכונדריה. ושהשפעה זו על חילוף החומרים בתאים היא בתורה חיונית להשפעות האנטי דלקתיות שמפעילים גלוקוקורטיקואידים."
פרופ' גרהרד קרונקה, מנהל המחלקה לראומטולוגיה ואימונולוגיה קלינית ב-Charité
חרבות לאתות
לצורך המחקר, צוות המחקר התמקד במקרופאגים, סוג של תאים חיסוניים שאחראים לחיסול פולשים כמו וירוסים וחיידקים. תאים אלה יכולים גם למלא תפקיד בהופעת מחלות דלקתיות בתיווך חיסוני. החוקרים חקרו כיצד תאי החיסון הללו – שמקורם במקרה זה מעכברים – הגיבו לגירויים דלקתיים במסגרת מעבדה ומה ההשפעות שיש למתן נוסף של גלוקוקורטיקואיד. החוקרים הבחינו שבנוסף להשפעתו על ביטוי גנים, לגלוקוקורטיקואידים הייתה השפעה עיקרית בהיפוך שינויים בחילוף החומרים בתאים, אשר הופעלו על ידי הגירויים הדלקתיים.
"כאשר מקרופאגים מוכנסים למצב 'קרב', הם מפנים את האנרגיה התאית שלהם להתחמשות לקרב. במקום לספק אנרגיה, המיטוכונדריה שלהם מייצרות את הרכיבים הדרושים למלחמה בפולשים", אומר קרנקה, ומתאר את התהליכים המעורבים. "גלוקוקורטיקואידים הופכים את התהליך, מחליפים את מצב ה'קרב' והופכים חרבות לאתות, כביכול. מולקולה זעירה בשם איטקונאט משחקת תפקיד חשוב במיוחד בזה".
Itaconate מתווך השפעה אנטי דלקתית של גלוקוקורטיקואידים
Itaconate הוא חומר אנטי דלקתי שהגוף מייצר באופן טבעי בתוך המיטוכונדריה שלו. מקרופאגים מייצרים אותו בשלב מוקדם כאשר הם מופעלים כך שהתגובה הדלקתית תירגע לאחר תקופה מסוימת. יצירת ה"בלם החיסוני הטבעי" הזה דורש מספיק דלק. כאשר תחנות הכוח של התא מתחמשות לקרב, זה כבר לא המקרה, אז ייצור איטקונאט הולך ונפסק לאחר זמן מה. עם דלקת רגילה קצרת טווח, העיתוי הזה יעיל מכיוון שגם התגובה החיסונית שככה בינתיים.
"עם גירוי דלקתי מתמשך, הירידה בייצור איטקונאט היא בעיה כי אז אין 'בלם' חיסוני למרות שמערכת החיסון עדיין פועלת על כל הצילינדרים, בסופו של דבר תורמת לדלקת כרונית", מסביר ד"ר ז'אן- פיליפ אוגר, מדען במחלקה לרפואה 3 – ראומטולוגיה ואימונולוגיה ב- Uniklinikum Erlangen והמחבר הראשון של המחקר. "זה המקום שבו הגלוקוקורטיקואידים מתערבים. על ידי תכנות מחדש של תפקוד המיטוכונדריאלי, הם מגבירים את היווצרות האיטקונאט במקרופאגים, ומשחזרים את האפקט האנטי דלקתי שלו."
החיפוש אחר חומרים פעילים חדשים
באמצעות מודלים של בעלי חיים לאסטמה ודלקת מפרקים שגרונית, החוקרים הצליחו להדגים עד כמה ההשפעה האנטי דלקתית של גלוקוקורטיקואידים תלויה באיטקונאט. לגלוקוקורטיקואידים לא הייתה השפעה על בעלי חיים שלא הצליחו לייצר איטקונאט. אז אם איטקונט מתווך את ההשפעה המדכאת את מערכת החיסון של קורטיזון, האם לא ניתן יהיה לתת איטקונט ישירות, במקום גלוקוקורטיקואידים?
"למרבה הצער, itaconate אינו מועמד טוב במיוחד כתרופה אנטי דלקתית, מכיוון שהיא לא יציבה, ובשל תגובתיותו הגבוהה, היא עלולה לגרום לתופעות לוואי במתן מערכתית", מסביר קרנקה. "חוץ מזה, אנחנו מניחים שהתהליכים בבני אדם הם קצת יותר מורכבים מאלה בעכברים. אז התוכנית שלנו היא לחפש תרכובות סינתטיות חדשות שיעילות לא פחות כמו גלוקוקורטיקואידים בתכנות מחדש של חילוף החומרים המיטוכונדריאלי בתוך תאי החיסון, אבל יש להם פחות ופחות תופעות לוואי חמורות."
