לא קיימים כיום טיפולים שיכולים לעצור את התקדמות מחלת כליות כרונית בילדים או לשחזר את היכולת של תאי הכליה לסנן דם. לאחרונה, חוקרים במעבדת GOFARR לחקר חידוש איברים וטיפול תאי באורולוגיה במכון המחקר סבן של בית החולים לילדים בלוס אנג'לס מצאו רמזים חדשים להבנה כיצד מתקדמת מחלת כליות כרונית. על ידי מיפוי הגורמים הגנטיים הבסיסיים של סוג של מחלת כליות כרונית הנקראת נפרופתיה קרומית ראשונית, הם מחפשים סמני מחלה שיכולים להצביע על הדרך לפיתוח טיפולים חדשים לילדים. במאמר שפורסם בכתב העת JCI Insight, צוות המחקר מצא שמנגנון בלתי צפוי היה אחראי לאובדן היכולת של תאי הכליה לסנן רעלים מדם.
יש לנו מושג טוב על מה שקורה בתהליך של סוגים שונים של אי ספיקת כליות כרונית, אבל אנחנו עדיין לא יודעים בדיוק למה ואיפה זה קורה. המטרה שלנו הייתה לבחון את התהליכים המולקולריים של כל המנגנון הבסיסי שעלול לגרום לפודוציטים בכליות להיכשל ולאבד את יכולת סינון הדם שלהם. נפרופתיה ממברנית, הפוגעת במבוגרים, יכולה לשמש מודל מחלה לתהליכים אחרים של מחלת כליות כרונית המשפיעה על ילדים ומבוגרים כאחד. פלטפורמת הגלומרולוס-על-שבב שפיתחנו במעבדת GOFARR אפשרה לנו לבצע שאילתות אגנוסטית על מסלולים שונים המעורבים בהתקדמות המחלה ולמדוד את השפעתם".
סטפנו דה סאקו, דוקטורט, חוקר, מחקר אורולוגיה ב-CHLA וסופר בכיר במחקר
אשם אחר לגמרי
בנפרופתיה קרומית, נוגדנים עצמיים הנלחמים בזיהום הורסים את המבנים הגלומרולריים של הכליה המכילים את הפודוציטים המיוחדים השומרים על מחסום הסינון של הכליה. החוקרים דגלו נפרופתיה קרומית הנגרמת על ידי נוגדנים נגד קולטן פוספוליפאז A2 (PLA2R). PLA2R הוא אנטיגן מטרה המוכר על ידי המערכת החיסונית של הגוף בכ-70% מהמבוגרים עם נפרופתיה קרומית. (אנטיגן אחר, SEMA3B, נפוץ במקרים נדירים בילדים המהווים בין 1% ל-3% מכלל חולי הנפרופתיה הממברנית.) מכיוון שהנוגדנים העצמיים של קולטן האנטי-פוספוליפאז A2 נקשרים לאנטיגן היעד PLA2R-, השוכן על פני השטח. של פודוציטים בכליות-; הם מעוררים מפל אירועים שמובילים לפציעה של פודוקיטים, והורסים את יכולתם של תאי הגלומרול בכליה לסנן רעלים מדם.
בעבר, חוקרים האמינו ש-Membrane-Attack-Complex (MAC) הוא המניע הבלעדי של פגיעה בפודוציטים, וכי עיכוב זה הוא המפתח לעצירת התקדמות המחלה. צוות המחקר של GOFARR גילה במקום זאת כי איתות במסלול C3a/C3aR ממלא תפקיד קריטי בהתקדמות של נפרופתיה קרומית. הצוות בדק תובנה זו הן במבחנה והן באמצעות מודל גלומרולוס-על-שבב-רקמת, והראה כי מתן אנטגוניסט C3aR יכול לשמר את יכולת הפודוציט לסנן דם. כאשר הצוות של ד"ר דה סאקו חסם באופן ספציפי את האיתות במסלול הגן C3aR על ידי השתקת הגן C3aR בפודוציטים, הם הבחינו שהמערכת שומרת על יכולות סינון. אבל כשהחוקרים מנעו היווצרות MAC, תפקוד הפודוציטים המשיך להידרדר.
"על ידי בדיקה של מה שקורה בפועל ברמה המולקולרית, מצאנו שמסלול שונה לחלוטין ממה שחשבנו בתחילה הוא המניע העיקרי לנוירופתיה קרומית ראשונית", אומר ד"ר דה סאקו, עוזר פרופסור לאורולוגיה מחקרית בבית הספר לרפואה קק של USC. "היה לנו ידע קודם שמסלול זה עלול לגרום נזק לפודוציטים, אבל לא היה אישור לכך שהוא חשוב בנפרופתיה קרומית. קצת הופתענו ועודדנו מאוד. למצוא מה גורם לפודוציטים להיכשל הוא צעד לקראת מניעה – ובסופו של דבר היפוך -; הידרדרות בכליות. המטופלים שלנו זקוקים לאפשרויות טיפול טובות יותר."
עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מ-NIH/NIDDK (RO1, R01DK123234) ועל ידי קרן GOFARR ממשפחת Schenkman.
