חוקרים מראים כיצד מוטציות של שעתוק גנים וגנים הקשורים לוויסות כרומטין גורמות לאוטיזם.
המוטציה של אובדן התפקוד של KMT2C, גן המעורב בשינוי היסטון, מובילה להתפתחות אוטיזם וחסרים נוירו-התפתחותיים אחרים. עם זאת, המנגנון המדויק של התקדמות המחלה עדיין לא ידוע. כעת, חוקרים מיפן פיתחו מודל של בעלי חיים והבהירו את המנגנון שבאמצעותו מוטציה בגנים המעורבים בשינוי כרומטין גורמת לאוטיזם. הם גם גילו תרופה שניתן להשתמש בה בטיפול באוטיזם.
הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD) כוללת מצבים נוירו-התפתחותיים שבהם המטופלים מציגים התנהגות חוזרת ונשנית וחברתיות לקויה. הוכח שגורמים גנטיים משפיעים על התפתחות ASD. בנוסף, מחקרים אחרונים הראו שהגנים המעורבים בשינוי כרומטין ותעתוק גנים מעורבים בפתוגנזה של ASD. בין הגנים הרבים המעורבים בתהליך זה, הגן KMT2C (ליזין מתילטרנספראז 2c), המקודדת ליחידה קטליטית של קומפלקס מתיל-טרנספראז H3K4 (היסטון H3 ליזין 4), זוהתה כקשורה להתפתחות אוטיזם והפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות. מחקרים קודמים הראו ש- haploinsufficiency (מצב שבו, מבין שני העותקים של הגן, רק אחד נשאר מתפקד) של KMT2C מהווה גורם סיכון ל-ASD והפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות. עם זאת, המנגנון המולקולרי שדרכו המוטציה של אובדן הפונקציה נכנסת KMT2C מוביל לתנאים אלה עדיין לא ברור.
כדי להתמודד עם פער הידע הזה, חוקרים מאוניברסיטת ג'ונטנדו, RIKEN ומאוניברסיטת טוקיו ביפן מטרתו לספק תשובות לשאלות אלו במחקר בנצ'מרק שפורסם בכתב העת פסיכיאטריה מולקולרית ב-26 במרץ 2024. צוות המחקר כלל את פרופסור תדפומי קאטו מהמחלקה לפסיכיאטריה ומדעי ההתנהגות בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונטנדו, ד"ר טאקומי נקמורה וד"ר אצושי טקאטה ממרכז RIKEN למדעי המוח, ופרופסור טקאשי צובוי מ- בית הספר לתואר שני לאמנויות ומדעים, אוניברסיטת טוקיו.
כדי לרדת לתחתית KMT2Cתפקידו של פתוגנזה של ASD, הצוות פיתח וניתח עכברים מהונדסים גנטית (Kmt2c+/fs) בעל מוטציית שינוי מסגרת המדגמנת את KMT2C haploinsufficiency. לאחר מכן הם ביצעו ניתוחים התנהגותיים שונים, שבהם הם הבחינו שהעכברים המוטנטים הפגינו חברתיות נמוכה יותר, חוסר גמישות, רגישות יתר שמיעתית והפרעות קוגניטיביות, שהן כולן תסמינים הקשורים ל-ASD.
לאחר מכן, הם ביצעו פרופיל טרנסקריפטומי ואפיגנטי כדי להבין את הבסיס של השינויים המולקולריים שנצפו בעכברים המוטנטים. מה שהם גילו היה מדהים: הגנים הקשורים לסיכון מוגבר ל-ASD הראו ביטוי גבוה יותר בעכברים מוטנטים אלה.
זה היה קצת לא צפוי. KMT2C מתווך מתילציה של H3K4, הנחשבת כמפעילה ביטוי גנים, ולפיכך צפויה אי-ספיקה של KMT2C לגרום לביטוי מופחת של גני מטרה."
ד"ר Atsushi Takata, מרכז RIKEN למדעי המוח
כדי לקבל תובנות מכניסטיות על הממצאים שלהם, החוקרים ביצעו כרומטין אימונופרציפיטציה, טכניקה לקביעת המיקום על ה-DNA שבו החלבון מקיים אינטראקציה איתו. הם מצאו חפיפה ביניהם KMT2C והגנים המבוטאים בצורה דיפרנציאלית מציגים ביטוי מופחת, מה שמרמז על כך KMT2C haploinsufficiency מובילה לשינויים תעתיקים הקשורים ל-ASD באמצעות השפעה עקיפה על ביטוי גנים.
יתרה מכך, כדי לזהות את סוגי התאים התורמים יותר לשינויים הפתולוגיים שנראו בעכברים המוטנטים, החוקרים ביצעו רצף RNA חד-תא של מוחות של עכברים שזה עתה נולדו. הם הבחינו כי הגנים המשתנים הקשורים לסיכון ל-ASD היו דומיננטיים בתאי גליה רדיאליים לא מובחנים. עם זאת, שינוי גס בהרכב התא לא נצפה, מה שמרמז שחוסר הוויסות התעתיק אינו משפיע בצורה חמורה על גורל התא.
לבסוף, החוקרים בדקו את ההשפעות של vafidemstat, מעכב חודר למוח של LSD1 (היסטון דמתילאז 1A ספציפי לליזין), שיכול לשפר את הפרעות במתילציה של היסטון. הם מצאו ש-vafidemstat שיפר את החסרים החברתיים בעכברים המוטנטים והיה לו אפקט הצלה יוצא דופן על ידי שינוי רמות הביטוי של הגנים המובעים בצורה דיפרנציאלית לרמת הביטוי הרגילה שלהם. ממצא זה הראה ש-vafidemstat היא תרופה תקפה עבור עכברים מוטנטים ויכולה לעזור לשחזר את המצב ה-transcriptomic תקין.
מה שמייחד את הגילוי הזה הוא שהוא מאתגר את האמונה הרווחת שאולי לא ניתן לרפא נכות ASD ומוכיח את היעילות של vafidemstat בשיפור פנוטיפים דמויי ASD. התוצאות פותחות דלתות למחקר עתידי כדי לחזק את הבסיס לטיפול התרופתי ב-ASD והפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות. פרופ' קאטו מסכם, "המחקר שלנו מראה שתרופות דומות ל-vafidemstat עשויות להיות ניתנות להכללה לקטגוריות מרובות של הפרעות פסיכיאטריות."
