מחקר חושף טריגונלין כסוכן טיפולי לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה בהזדקנות

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מטבוליזם של הטבע דיווח כי רמות נמוכות של nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺) והפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי שנצפו בסרקופניה ובמהלך ההזדקנות של שרירי השלד היו קשורים תפקודיים לרמות של טריגונלין, אלקלואיד טבעי, בסרום.

לימוד: טריגונלין הוא NAD⁺ מבשר המשפר את תפקוד השרירים במהלך ההזדקנות ומופחת בסרקופניה אנושית. קרדיט תמונה: BigBlueStudio/Shutterstock.com

רקע כללי

סרקופניה היא ירידה הקשורה לגיל בשרירי השלד עקב בזבוז של מיופיבר, וכתוצאה מכך לפגיעה בהתכווצות סיבי השריר, ירידה בתנועתיות ונכות.

הביטויים הקליניים של סרקופניה כוללים ירידה במסת השריר, וכתוצאה מכך, ירידה במהירות ההליכה ובחוזק. מחקרים מצאו כי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ממלא תפקיד משמעותי בהתפתחות סרקופניה.

פנוטיפים של הזדקנות שרירים מונעים על ידי גורמים כמו ביוגנזה מיטוכונדריה נמוכה יותר, ירידה בנשימה התאית וייצור אדנוזין טריפוספט (ATP), ושינויים בדינמיקה של המיטוכונדריה.

מחקרים אחרונים התמקדו בהבנת תפקידם של גורמים מערכתיים כמו ציטוקינים מעודדי דלקת, חומצות אמינו אנבוליות במחזור ותנודות בחילוף החומרים של שומנים, ויטמינים וגלוקוז בהשפעה על תפקוד המיטוכונדריה והשפעה על חוזק השרירים.

רמות נמוכות של NAD⁺ זוהו לאחרונה כאחד מסימני ההיכר של הזדקנות השרירים וסרקופניה, יחד עם תפקוד לקוי של המיטוכונדריה.

עם זאת, אם רמות יורדות של NAD⁺ קשורים לסמנים מולקולריים במחזור שיכולים לשמש כסמנים ביולוגיים קליניים עדיין לא ידועים.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים חקרו האם לאנשים עם סרקופניה יש רמות שונות של ויטמין B או kynurenine מטבולום בהשוואה לאנשים בריאים כדי לקבוע שינויים מערכתיים הקשורים ל-NAD⁺ שינויים בחילוף החומרים ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה.

NAD⁺ מופק מויטמין B₃ מבשרים ומהווה קו-פקטור חיוני לחילוף חומרים אורגניזמי ותאי.

ביונקים, NAD⁺ ניתן לייצר ממבשרים תזונתיים כגון ניקוטינמיד מונונוקלאוטיד וניקוטינמיד ריבוסיד דרך מסלול הניקוטינאמיד ריבוזיד קינאז, חומצה ניקוטינית או ניאצין דרך מסלול Preiss-Handler תלוי ניקוטינאט פוספוריבוסילטרנספראז, וממסלול טריפטופן וניקוטינמיד.

מחקרים על מכרסמים גם אישרו את הממצאים ממחקרים אנושיים לפיהם שרירי השלד המזדקנים מראים ירידה ב-NAD⁺ רמות.

המחקר הנוכחי כלל משתתפים מעל גיל 60 שסבלו מסרקופניה ומספר שווה של מטופלים בריאים תואמים לגיל. דגימות ביופסיית שרירים נאספו לניתוח מכל המשתתפים. דינמומטר דיגיטלי שימש למדידת חוזק האחיזה, בעוד שספיגה של קרני רנטגן דו-אנרגיה שימשה למדידת אינדקס המסה הרזה התוספתית.

שיטת ריקול של 24 שעות הופעלה כדי להעריך את הצריכה התזונתית, ומנות ביתיות של כל המזונות והמשקאות שדווחו הומרו לגרמים באמצעות הפניות סטנדרטיות.

רצף חומצה ריבונוקלאית (RNA) בוצע באמצעות ביופסיות השרירים vastus lateralis, ומערך הנתונים הגנטי שהתקבל שימש לניתוח מסלולים.

בנוסף, הריכוז של NAD⁺ מדגימות רקמה בוצע כימות אנזימטית, וספקטרומטריית מסה נוזלית שימשה לניתוח ברזולוציה גבוהה של ה-NAD⁺ מטבולומים ב in vivo דגימות ותאים.

מגוון רחב של מבחנים תאיים בוצעו כדי להעריך מוות תאים, תפקוד מיטוכונדריאלי, פגיעה בגן ניקוטינט פוספוריבוסילטרנספראז, אגוניזם של קולטן צמוד חלבון G ויציבות ה-NAD⁺ מבשר.

רקמות שריר מהביופסיות נצבעו גם לצורך הערכות היסטולוגיות כדי לצפות בארכיטקטורת השרירים.

מחקרי ההפקה של nicotinate phosphoribosyltransferase בוצעו באמצעות מודלים של מכרסמים, ותמציות RNA מרקמת המכרסם שימשו עבור תגובת שרשרת פולימראז כמותית (qPCR) ובדיקות אימונובלוט.

תוצאות

התוצאות הראו שלמרות שהוויטמין B₃ מטבוליטים או כל אחד מהמטבוליטים האחרים שנותחו במחקר לא הראו שינויים הקשורים לסרקופניה, לאנשים עם סרקופניה היו רמות נמוכות של טריגונלין, אלקלואיד טבעי המיוצר על ידי יונקים וצמחים.

מדד המסה הרזה התוספתית, כמו גם מדידות מהירות ההליכה וחוזק האחיזה, הראו מתאם בין מסת שריר ורמות טריגונלין. בנוסף, נמצאו רמות טריגונלין בסרום קשורות לרמות של NAD⁺ בשרירי השלד.

מחקרי העשרת המסלולים מרקמות המכרסמים הצביעו גם על כך שמסלולי איתות וחילוף חומרים רבים, כגון מסלול הזרחון החמצוני המיטוכונדריאלי, היו קשורים באופן חיובי לרמות הטריגונלין בסרום.

ניתוח צריכת התזונה מצא שצריכת קפאין לא קשורה לשינויים ברמות הטריגונלין בסרום. ובכל זאת, זה הצביע על כך שצריכת סיבים וחומצה פולית יכולה להשפיע על רמות הטריגונלין במחזוריות.

שינויים בוויטמין B₃ נראה שצריכה גם לא השפיעה על הקשר בין כוח השריר ורמות הטריגונלין. ממצאים אלה העלו כי טריגונלין הוא מטבוליט חדש שיכול לשמש כסמן ביולוגי להערכת NAD⁺ רמות, מטבוליזם מיטוכונדריאלי וחוזק שרירים.

מסקנות

לסיכום, המחקר חקר את הקשר בין רמות מטבולום ויטמין B3 ורמות NAD+, מסת שריר ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה הקשורים לסרקופניה באמצעות רצף RNA, ניתוחים היסטולוגיים, מחקרים בבעלי חיים ומבחנים רבים.

בעוד שהתוצאות לא הראו קשר בין סימני ההיכר של סרקופניה לבין ויטמין B₃ מטבולום, רמות נמוכות של טריגונלין, אלקלואיד טבעי שנמצא בבני אדם, נמצאו קשורים לירידה ב-NAD⁺ רמות, ירידה במסת השריר וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי.