מדעני בית הספר לרפואה של אוניברסיטת פיטסבורג זיהו מועמדים לתרופות המוכיחות הבטחה להפוך את היכולת של HIV לברוח מזיהוי על ידי מערכת החיסון.
התגלית, שתוארה היום ב ביולוגיה כימית של התא, חושף נתיב פוטנציאלי לחיסול המאגר הנגיפי שלא ניתן לנקות עם תרופות אנטי-רטרו-ויראליות קיימות. מאגר זה הוא מה שמונע מאנשים להירפא לחלוטין מ-HIV גם כאשר העומס הנגיפי שלהם אינו ניתן לזיהוי בבדיקות סטנדרטיות.
יש לנו תרופות אנטי-רטרו-ויראליות מצוינות שמדכאות HIV, אך למרבה הצער, אף אחת מהן לא מנקה את הנגיף. אם מישהו עם HIV מפסיק לקחת את התרופות שלו, הזיהום יתאושש. HIV מקים מאגר של תאים נגועים השוכבים רדומים אפילו בנוכחות טיפול אנטי-רטרו-ויראלי, מסתתרים מזיהוי מערכת החיסון. אנחנו חושבים שגילינו מפתח לחשיפת המאגר הזה".
תומאס סמיתגל, דוקטורט, סופר בכיר, פרופסור וויליאם ס. מקלרוי ויו"ר לשעבר של המחלקה למיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית של בית הספר לרפואה בפיט
המחקר מתמקד ב-HIV Nef, חלבון ויראלי המתבטא ברמות גבוהות לאחר הדבקה ב-HIV. במהלך שלושת העשורים האחרונים, הצוות של Smithgall ואחרים הראו כי Nef יכולה למנוע ממערכת החיסון להרוס תאים נגועים על ידי חסימה או "הסתרה" של סימנים של הנגיף על פני התא. אבל בניגוד לחלבוני HIV אחרים שמתבטאים במהלך ההדבקה, Nef הוא יעד מאתגר לעיצוב תרופות.
אז צוות המחקר נקט בגישה אחרת. במקום לחפש מולקולת תרופה שעשויה לחסום רק תפקוד אחד או שניים של Nef, הם חיפשו תרכובת שתסמן אותה לפירוק בתאים נגועים. פירוק חלבון Nef יחסום את כל הפונקציות שלו, כולל זיהום HIV ושכפול. בנוסף, אנטיגנים של HIV ישוחזרו לפני השטח של תאים נגועים, ויחשפו אותם למערכת החיסונית לצורך השמדה.
בשיתוף פעולה עם מחבר שותף Colin Tice, Ph.D., כימאי מחקר בכיר בחברת הביוטכנולוגיה Fox Chase Therapeutics Discovery, Inc. (FCTDI), הצוות זיהה לראשונה מולקולות קטנות שנקשרות לחלבון Nef. קושרי Nef הללו צורפו לאחר מכן למולקולה שנייה המסמנת את חלבון Nef להרס על ידי תהליך תאי טבעי. המועמדים לתרופות שהתקבלו – המכונות כימרות ממוקדות פרוטאוליזה, או PROTACs – עוררו פירוק Nef, אשר דיכא את שכפול ה-HIV בתאי המטרה והראה סימנים לכך שניתן לשחזר את התגובה החיסונית.
"באופן כללי, גישת ה-PROTAC יצרה התרגשות רבה בחברות התרופות, אבל הן כוונו כמעט לחלוטין לחלבונים המעורבים בסרטן", אמר סמית'גל. "ה-PROTACs שלנו מכווני Nef הם אחת הדוגמאות הראשונות המכוונות למחלות זיהומיות. בתיאוריה, גישה זו צריכה להיות ישימה על חלבונים מנגיפים אחרים המשרתים פונקציות דומות ל-HIV Nef."
המחקר מומן בחלקו באמצעות מענק העברת טכנולוגיה לעסקים קטנים מהמכונים הלאומיים לבריאות שנועד לקרב מדענים אקדמיים עם עסקים קטנים, במקרה זה FCTDI, שבסיסה בדוילסטאון, פנסילבניה. המענקים התחרותיים ביותר שואפים להאיץ את המסחור של תגליות מבטיחות כך שיתורגמו לקליניקה מהר יותר.
בעוד Smithgall אמר שהוא נרגש מהפוטנציאל של Nef PROTACs לטפל מתישהו בזיהומי HIV, הוא הזהיר שעדיין נדרשים מספר צעדים עיקריים לפני שניתן יהיה לבדוק אותם באנשים. הצוות שלו יבצע במקביל בדיקות פרה-קליניות במודלים של בעלי חיים, מיפוי של מסלולי האותות של Nef כדי ללמוד בדיוק כיצד ה-PROTACs פועלים בתאים ושימוש בכלי קריסטלוגרפיה מתקדמים כדי לקבוע את המבנה של חלבון Nef במתחם עם מולקולת ה-PROTAC והמנגנון הסלולרי. אחראי על השפלה שלו.
"למצוא מולקולה קטנה שנקשרה באופן סלקטיבי לנף, זה היה החלק הקשה ביותר", אמר סמית'גל. "עכשיו עלינו להמשיך עם אופטימיזציה של כימיה רפואית ולראות עד כמה זה עובד מול מאגר ה-HIV במודל של בעלי חיים".
מחברים נוספים על מחקר זה הם Haibin Shi, Ph.D., John J. Alvarado, Ph.D., ו-Sherry T. Shu, Ph.D., כולם חברים בצוות Smithgall בפיט; ואלן B. Reitz, Ph.D., מ-FCDTI.
מחקר זה מומן על ידי המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות R01 AI152677 ו-R41 AI155054.
