במחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature Medicine, חוקרים חקרו את הרכב המיקרוביוטה של המעי כסמן מנבא לתגובתיות ורעילות של חסימת מחסום חיסונית (ICB).
תרופות ICB המכוונות לחלבון מוות תאי מתוכנת 1 (PD-1), ליגנד מתוכנת למוות 1 (PD-L1), או חלבון T-לימפוציטים ציטוטוקסי 4 (CTLA-4) שינו את הטיפול בסרטן. לשילוב של ICB יש יעילות אנטי סרטנית סינרגטית אך קשורה לתגובות משתנות ולתופעות לוואי שליליות הקשורות למערכת החיסון. לסמנים ביולוגיים נוכחיים של גידול אגנוסטי לעיכוב PD-1 יש מגבלות ותלויים ברקמת גידול נגישה. הרכב המיקרוביוטה של המעיים עשוי להשפיע על התגובה הקלינית ל-ICB; עם זאת, קשה לזהות סמנים ביולוגיים מבוססי מיקרוביום לתגובת ICB עקב מדידה ספציפית לזן.
מחקר: חתימה חיידקית במעיים לחסימה משולבת של נקודות ביקורת חיסוניות על פני סוגי סרטן. קרדיט תמונה: CI Photos / Shutterstock
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים ניתחו רצפים מטאנומיים עמוקים של רובה ציד מדגימות צואה של קבוצת הניסוי שלב 2 CA209-538 של חולי סרטן נדירים שטופלו בתרופות ICB כגון nivolumab ואיpilimumab. הם חקרו האם הרכב המיקרוביוטה של החולה עשוי לנבא תגובתיות ורעילות של ICB.
הניסוי כלל 120 אנשים עם גידולי איברים מוצקים בשלב מתקדם היסטולוגית מחמש רשתות בתי חולים באוסטרליה. ההיסטולוגיות של הגידולים היו מגוונות ומסווגות לשלוש קבוצות שנקבעו מראש: גידולים במערכת העיכול והמרה העליונה (UGB), סרטן גינקולוגי נדיר (GYN) וניאופלזמות נוירואנדוקריניות (NEN). רוב החולים עברו בעבר טיפולים סיסטמיים נגד סרטן, וכל המשתתפים בניסוי טופלו בשילוב של ipilimumab וניבולומאב למשך ≤4.0 מינונים (אינדוקציה) וטיפול תחזוקה ניבולומאב למשך ≤2.0 שנים או עד להתפתחות מחלה מתקדמת (PD).
החוקרים חזו כי זנים שונים עשויים לחזות את יעילות ה-ICB המשולבת במדגם. הם השתמשו בתגובה אובייקטיבית לעומת התקדמות (RvsP), שהוגדרה כתגובה הכוללת הטובה ביותר (BOR) של RECIST של תגובה חלקית (PR) או תגובה מלאה (CR) לעומת cPD או PD, כנקודת הסיום העיקרית. הם חיסלו אנשים עם BOR של מחלה יציבה (SD) מכיוון שהוא מעורפל במדגם של סרטן. נקודת הסיום המשנית הייתה ליצור אינדיקטורים 'אגנוסטיים של גידולים' לתגובות ICB משולבות על ידי ניצול עיצוב הניסוי של CA209-538. רוב המשתתפים סיפקו דגימות צואה לפני טיפול, ולא היו הבדלים קליניים משמעותיים בין אנשים שניתנים להערכת מיקרוביום לאלו שלא נדגמו.
החוקרים רצפו 106 דגימות צואה בסיסיות באמצעות מטאנומיקה עמוקה של רובה ציד כדי להבין טוב יותר את הרכב החיידקים של המעיים של החולים. הם אימצו את האסטרטגיה לפתרון הגנום, תוך שימוש בגנומים מורכבים עם מטאנום (MAGs) וב-Genome Taxonomy Database (GTDB) גנומי התייחסות למינים (SRGs) כדי ליצור מסד נתונים של זנים מיקרוביאליים ספציפיים למחקר לעיון. בהתבסס על מגוון ה-BOR והבטא בין הדגימות של המטופלים, החוקרים השתמשו במרחק Aitchison כדי לקבוע אם היו שינויים משמעותיים בהרכב.
החוקרים השתמשו ב-PFS12 ובפיקוח באלגוריתמים של למידת מכונה כדי למדוד את הביצועים של 15 פרמטרים קליניים ומיקרוביולוגיים. הם התרכזו במסווגים של strain-RvsP בשל הביצועים המעולים והיתרון המצטבר שלהם על פני משתנים קליניים רגילים. הם השוו תחזיות לתוצאות BOR של חולים ומצאו כי שפע הזנים הוא גורמים משמעותיים. הם גם ניתחו את הגנום של 22 הזנים המובילים כדי לשפר את הבנתם את הפוטנציאל התפקודי והביצועים שלהם בשילוב עם ICB ו-anti-PD-1 מונותרפיה. מסווגים RF של זן-RvsP הוכשרו והוערכו על פני כל שפע הזנים ושילובי העוקבה.
תוצאות
הממצאים הצביעו על כך ששפע של חיידקים ספציפיים לזן יכול לשפר את הערכות למידה במכונה של תגובת חסימת מחסום חיסונית והישרדות ללא התקדמות לשנה אחת בהשוואה למודלים המבוססים על כימות בדרגת מינים או משתנים קליניים לפני טיפול. באמצעות מחקר מטא-אנליטי של מטאנומים מעיים שהתקבלו משישה מחקרים (364 אנשים, קבוצת אימות), הצוות מצא תוקף חוצה-מדינה וסרטני של מאפייני תגובה מיקרוביאליים באמצעות משטרי אימונים ובדיקות תואמים של ICB (תרופות המכוונות ל-PD- 1 או כאלה בשילוב עם תרופות המכוונות ל-CTLA-4).
התוצאות מראות כי שפע של חיידקים עם פתרון זנים משפר את התחזיות של למידה במכונה של תגובת ICB והישרדות ללא התקדמות של 12 חודשים בהשוואה למודלים המבוססים על כימות בדרגת מינים או משתנים קליניים לפני טיפול. שיעורי ההישרדות הכוללים (OS) וההישרדות ללא התקדמות (PFS) היו יציבים יותר בקרב קבוצות היסטולוגיות. הצוות ראה קשר חיובי מובהק בין אלבומין ל-BOR, במיוחד אצל אנשים עם התפתחות קלינית מהירה.
מאפיין המטא-נתונים של BOR הסביר את השונות המיקרוביולוגית הגבוהה ביותר מבין 23 המידע הקליניים והטכניים של הדגימות לפני טיפול שנבדקו. עם זאת, הישרדות ללא התקדמות המטופל או הישרדות כללית לאחר שנה הראו שונות מיקרוביאלית מינימלית. חתימות היענות למתח היו עקביות בכל סוגי הסרטן, אם כי משתנים קליניים בלבד לא היו מנבאים מספיקים של RvsP. מיקום המחקר וערכת מיצוי החומצה הדאוקסיריבונוקלאית (DNA) היו הגורמים המשמעותיים ביותר לשונות מיקרוביאלית לאורך המטה-קוהורט.
מהמחקר עולה כי אבחון מיקרוביום מעי עתידי חייב להיות תלוי במשטרי טיפול ולא בסוג הסרטן. הערכת הרכב המיקרוביוטה של המעי הבסיסית של המטופל עשויה לעזור לחזות את התגובה והרעילות של ICB. במחקר שלב 2 של חולים אוסטרליים עם גידולים ממאירים לא שכיחים, החוקרים השתמשו בסיווג מטאנומי עם פתרון עצים כדי לזהות 22 זני חיידקים במעיים הקשורים לתגובות איפילימומאב וניבולומאב. הנתונים תומכים ברזולוציה של זנים בפיתוח אינדיקטור ICB של חיידקים במעיים, הכללה בין סוגי סרטן ואזורים גיאוגרפיים, ופירוק משטר במחקרים עתידיים.
