חוקרים זיהו את הקולטן הזה בתאי קיר במוח המווסת את פגיעת הפרפוזיה.
הומאוסטזיס אופטימלי של pH לתפקוד תאי נשמר על ידי איזון חומצה-בסיס באמצעות מערכות חציצה מרובות, כגון מערכת הביקרבונט, על פני התא. שינויים בשיווי המשקל הזה יכולים להשפיע על הבריאות, ולגרום לבדיקה מקרוב כיצד תאים מגיבים בתנאים פתולוגיים. בעוד שמחקרים קודמים הציעו תובנות, מספר היבטים נותרו לא נחקרו. חוקרים מיפן גילו כעת קולטן חדש המרגיש ביקרבונט המווסת פציעת רפרפוזיה איסכמית ומציע תובנות טיפוליות לטיפול בשבץ איסכמי.
תאים מסתמכים באופן פעיל על שמירה על איזון חומצה-בסיס מתאים כדי לתמוך בתפקוד מיטבי. בהגדרות פיזיולוגיות רגילות, ה-pH בתוך התאים נשאר בטווח מבוקר. עם זאת, שיבושים בשיווי המשקל הזה נקשרו למגוון רחב של מצבים בריאותיים, קלים וקטסטרופליים כאחד. שינויים בסביבה החוץ-תאית מנוטרים על ידי "קולטני ממברנה", אשר קולטני G-protein-coupled receptors (GPCRs) הם משפחה גדולה של חלבוני ממברנה המתווכים תגובות תאיות מרובות. עם זאת, תפקידו של GPR30, הידוע גם כקולטן לאסטרוגן צמוד לחלבון G או קולטן לאסטרוגן ממברנה, וחשיבותו בתגובות התא להפרעות בבסיס חומצה נותרו לא ברורים.
במחקר פורץ דרך, צוות חוקרים מאוניברסיטת ג'ונטנדו ביפן, בראשותו של פרופסור חבר ממונה במיוחד Airi Jo-Watanabe, חקר את התגובות התאיות לשינויים ב-pH, תוך התמקדות מיוחדת בבחינת המשמעות של GPR30. המחקר פורסם לאחרונה ב תקשורת טבע ב-27 בפברואר 2024, עם ד"ר טקהיקו יוקומיזו, ד"ר נובוטקה האטורי וד"ר טקהירו אוסדה כמחברים. מחקר זה מסמן שלב מכריע בהבנתנו את המנגנונים השולטים בהתנהגות התאית בתגובה לשינויים בריכוזי הביקרבונט. שיתוף בתובנות מהמחקר, מסביר ד"ר ג'ו-וטנבה, "המטרה שלנו הייתה לזהות GPCR הקשור למאזן חומצה-בסיס, ותוך כדי חיפוש אחר מטרות, GPR30 משך את תשומת ליבנו. זיהינו את GPR30 כ-GPCR בעל חישת ביקרבונט ולאחר מכן העברנו את המיקוד שלנו לזיהוי תרומתו לפתופיזיולוגיה של איסכמי. שבץ."
אז מדוע בחרו החוקרים ב-GPR30 למחקר שלהם? במהלך בדיקת מסד הנתונים Psychoactive Drug Screening Program (PDSP), הצוות נתקל ב-10 GPCRs שבאו לידי ביטוי בעיקר בקיבה ובלבלב, מתוכם ארבעה באו לידי ביטוי גבוה במוח. מכיוון שמצבים פתולוגיים כמו איסכמיה וריפרפוזיה יכולים לשבש את איזון החומצה-בסיס, להשפיע על תאים כלי דם ופריוסקולריים באמצעות קולטנים, החוקרים חיפשו GPCRs המתבטאים מאוד במיקרו-וסקולטורה של המוח וזיהו Gpr30 בתור אחד מהם. זה עורר סקרנות לגבי תפקידו של GPR30 כחיישן חומצה-בסיס פוטנציאלי במוח. הצוות מצא שדלדול הביקרבונט ממדיום התרבות הוריד את הפעלת GPR30 (תגובות סידן) בתאי MCF-7 ו-HEK המבטאים יתר על המידה GPR30, מה שמצביע על כך שהביקרבונט מפעיל GPR30 בַּמַבחֵנָה.
קו התאים של עכבר מיובלסט C2C12 שימש כדי לאשר ש-GPR30 אנדוגני מופעל על ידי יוני ביקרבונט בַּמַבחֵנָה. זה קיבל תוקף נוסף ex vivo באמצעות עכברי GPR30 נוק-אין המבטאים את כתב הקרינה "וֵנוּס." מיקרוסקופיה קונפוקלית גילתה ביטוי חזק של GPR30 במיקרו-וסקולטורה של המוח, במיוחד בפריציטים, תאים המסייעים בשמירה על תפקודים הומאוסטטיים והמוסטטיים במוח. זה רמז על מנגנון פוטנציאלי לתפקידו של GPR30 בוויסות כלי דם במוח.
לאחר מכן, הם החליטו לחקור את תפקידו של GPR30 בפגיעת איסכמיה-פרפוזיה מוחית (הפרעה ושיקום זרימת הדם לרקמות, הגורמת לחוסר תפקוד תאי), המהווה מפתח לפתופיזיולוגיה של שבץ איסכמי. מחסור ב-GPR30 נחקר לאחר מכן בהקשר של פציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת, והחוקרים צפו בעכברים חסרי GPR30 המפגינים הגנה משמעותית מפני פציעה זו, המציגים ליקויים נוירולוגיים מופחתים, הפרעה במחסום דם-מוח ומוות תאים אפופטוטי. יתרה מכך, מחסור ב-GPR30 הוביל להתאוששות משופרת של זרימת הדם לאחר פציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת, תוך שימת דגש על תפקידו בשליטה בזרימת הדם בכלים גדולים ובנימים.
מערכת חיץ הביקרבונט מספקת יוני ביקרבונט ופרוטונים ל-GPCR חישת חומצה/בסיס שזוהה במחקר זה, ומאפנן את העברת האותות במקביל לסביבה החוץ-תאית המשתנה ללא הרף. הקשר הבלתי צפוי בין GPR30 לחישת ביקרבונט מזמין חקירה נוספת של המנגנונים השולטים בבריאות כלי דם במוח, ומציעים שדרה פוטנציאלית לאסטרטגיות ממוקדות להקלה על ההשפעה של פגיעה חוזרת בשבץ איסכמי. ד"ר ג'ו-וואטנבה מסכם באומרו, "הממצאים שלנו סוללים את הדרך לגישה מהפכנית לוויסות תגובתיות כלי דם כדי לתמוך בבריאות הכללית על ידי כוונון עדין של פעילות כלי דם הומאוסטטית באמצעות קולטן הביקרבונט."
לסיכום, מחקר זה יכול לסמן שינוי פרדיגמה בהבנתנו את תפקידי הקולטן בוויסות כלי דם במוח.
