במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מחקר קרדיווסקולרי בטבע, חוקרים פיתחו ואימתו מודל חיזוי חדש המבוסס על סמנים ביולוגיים להערכת אוטם שריר הלב הראשון הממשמש ובא. כדי לאמן ולבדוק את המודל, הם אספו נתוני חלבון ומטבוליטים מקונסורציום של קבוצת מקרה המורכבת מ-2,018 אנשים מ-6 מחקרים אירופיים קיימים. מתוך יותר מ-800 חלבונים מנותחים ו-1,000 מטבוליטים, 48 ו-43 נמצאו קשורים לסיכון לאוטם שריר הלב (IMI) קצר טווח. הממצאים שלהם חושפים שהמודל שלהם מסוגל להפלות טובות בין חולים בסיכון לתעש לאלו שאין להם, משתמש במשתנים קליניים זמינים, ומציג את מיטב המאמץ למניעה ולהכנה לתעש.
מכתב: סמנים של אוטם שריר הלב קרוב. קרדיט תמונה: סטודיו אפריקה / Shutterstock
אוטם שריר הלב וקשיים בחיזוי
אוטם שריר הלב (MI) הוא מצב לב וכלי דם חמור ולעיתים קטלני הנגרם כתוצאה מירידה או הפסקה מוחלטת של זרימת הדם לחלק משריר הלב. הידוע בכינויו 'התקף לב', MI נותר הגורם המוביל למוות עולמי שאינו ניתן להעברה.
למרות עשרות שנים של מחקר שהתמקד במניעת MI, למרבה הצער, רוב השיטות למניעת סיכונים אינן מסוגלות להסביר את האופי הדינמי של המשתנים הסיבתיים של MI, מה שמקשה משמעותית על המאמצים שמטרתם לזהות חולי אוטם שריר הלב (IMI) בסיכון גבוה. ידוע שאירועים טראומטיים סטוכסטיים כגון אובדן אדם אהוב או אבחנה של סרטן מגבירים את הסיכון ל-IMI באופן משמעותי. ובכל זאת, קשה לחזות אותם, בעיקר בגלל שכל אדם מגיב למשתנים האלה בצורה שונה.
מחקר אוכלוסייה גדול שמטרתו לזהות סמנים ביולוגיים של תעש חיוני אפוא בניבוי והכנה למצב. סמנים ביולוגיים (סמנים ביולוגיים במחזור) עשויים לספק מקורות מהימנים וניתנים לכימות של נתונים, ולמרות שהם נחקרו בעבר, רוב המחקרים השתמשו בקבוצות מדגם קטנות ותקופות מעקב מוגבלות, מה שהפחית את המהימנות והתוצאות מבלבלות.
"מניעה ראשונית של גורמי סיכון אסימפטומטיים לאורך תקופה ארוכה היא יקרה, והמוטיבציה בקרב מטופלים ומטפלים מוגבלת אפילו למניעה משנית. חיזוי סיכונים בטווח הקצר המבוסס על סמנים ביולוגיים של תעש עשויה להטות את הסולמות למניעה, שכן הידע על סיכון מוגבר לאוטם שריר הלב במהלך החודשים הבאים עשוי להניע חולים ורופאים לשקול אסטרטגיות מניעה".
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי נערך בהתבסס על ההשערה כי סמנים ביולוגיים במחזור עשויים לשמש פרוקסי לתהליכים ביולוגיים קריטיים אך דינמיים שקודמים ל-MI בחודשים. זה יספק למטופלים ולרופאים הזדמנות מספקת ליישם אסטרטגיות הפחתה ולהתכונן לתעש.
הנתונים למחקר התקבלו ממחקר קבוצתי מקוננים בשם "הסממנים של אוטם שריר הלב (MIMI)". המחקר כולל דם מבוסס ביולוגי (250 μl של פלזמה) ונתונים דמוגרפיים ורפואיים משויכים משש אוכלוסיות מחקר אירופאיות השייכות לשיתוף הפעולה של Biobanking ו-Biomolecular Research Infrastructure-Large Prospective Cohorts (BBMRI-LPC). עבור מחקר זה, חולים עם היסטוריה קלינית של מחלות לב וכלי דם לא נכללו, וכתוצאה מכך גודל מדגם מאוזן של 2,018 משתתפים.
תוצאת העניין הייתה הופעת IMI (במיוחד אוטם שריר הלב) תוך שישה חודשים לאחר איסוף הדם הבסיסי. כל הדגימות שנכללו עברו אפיון חלבון ומטבוליטים באמצעות מבחן Olink Proximity Extension ו-Ultra-performance נוזלי כרומטוגרפיה-טנדם ספקטרומטריית מסה (UPLC-MS/MS), בהתאמה.
לצורך אימון ובדיקת מודלים, מידע על חלבון, מטבוליטים וסמנים ביולוגיים ספציפיים לדגימה חולקו בין מערכי נתונים של גילוי (70%) ואימות (30%), חולקו באקראי וחזרו על עצמם 100 פעמים כדי לחזק את גודל המדגם האפקטיבי. הערכת סיכונים של תעש בוצעה באמצעות מודלים משוקללים, מרובעים של Cox proportional-hazards רגרסיה. בזמן שנבדקו, מודלים של רגרסיה של אופרטור הצטמקות ובחירה לפחות מוחלטת (LASSO) ומודלים של למידת מכונה אקראית (ML) לא הצליחו לזהות סמנים ביולוגיים המסוגלים לשפר את חיזוי הסיכון.
ממצאי המחקר
מתוך 2,018 הפרטים שנכללו במחקר, 420 פיתחו תעש תוך שישה חודשים מאיסוף הדם הבסיסי וטופלו כמקרים, בעוד שאר 1,598 הפרטים טופלו כנציגי תת-הקבוצה. ניתוחי חלבון ומטבוליטים של דגימות פלזמה בדם משומרות גילו 817 חלבונים ו-1,025 מטבוליטים. בשילוב עם היסטוריה דמוגרפית וקלינית, 16 משתנים קליניים הותאמו בין העוקות.
אימון מודל ואימות לאחר מכן חשפו 48 חלבונים, 43 מטבוליטים ושלושה גורמים קליניים (משתנים: מין, גיל ולחץ דם סיסטולי) הקשורים לסיכון ל-IMI. בעת התאמת מודלים של רגרסיה לגיל ומין, הפפטיד הנטריאורטי במוח (BNP) התגלה כגורם הקובע החזק ביותר לסיכון IMI.
"BNP היה הסמן הביולוגי היחיד עם קשר מרמז באימות הפנימי, שעבר את קריטריוני השכפול הפורמליים ב-22 מתוך 100 פיצולים אקראיים. לשם השוואה, פקטור תאי גזע (SCF) ואינטרלוקין-6 (IL-6), סמנים ביולוגיים עם תמיכה חלשה יותר של אסוציאציה, משוכפלים רק ב-5 או 4 מתוך 100 פיצולים אקראיים."
כדי לזהות משתנים סיבתיים המעורבים ברמות הסמנים הביולוגיים הדינמיים, ערכי ה-BNP של החולים הושוו מול ניקוד הסידן הכלילי שלהם (CACS). בדיקת CACS מודדת את היקף משקעי הסידן לאורך דפנות העורק הכלילי, עם ערכים גבוהים יותר המתאימים לסיכון גבוה יותר ל-IMI. באופן מפתיע, לאחר תיקון למשתנים דמוגרפיים, לא נצפה קשר בין BNP ו-CACS.
באופן מעודד, מודל חיזוי הסיכון הקליני שפותח במהלך מחקר זה השיג מדד C עם תוקף פנימי של 0.78, המדגיש את יכולתו להבחין בין מקרים ראשונים של IMI לבין מקרים שאינם בסיכון נמוך עד ללא סיכון. ציון זה שופר עוד יותר ל-0.82 בעת שימוש במערך אימות חיצוני מ-Biobank של בריטניה (בריטניה).
מסקנות
"במחקר הנוכחי, רמות BNP גבוהות יותר אצל אנשים ללא מחלה קרדיווסקולרית ידועה נקשרו לסיכון גבוה יותר לאוטם שריר הלב הראשון תוך 6 חודשים במספר מודלים. קרדיומיוציטים מייצרים BNP בתגובה לזן8, ומדידה של NT-proBNP היא עמוד התווך של הניהול הקליני של אי ספיקת לב, אך אינה משמשת באבחון אוטם שריר הלב.
המחקר הנוכחי השתמש בקבוצה הגדולה ביותר עד כה כדי לזהות סמנים ביולוגיים במחזור שיכולים לחזות IMI בחולים ללא היסטוריה קלינית של מחלות לב וכלי דם. הניתוחים שלהם של 2,018 דגימות פלזמה גילו 817 חלבונים ו-1,025 מטבוליטים, 48 ו-43 מהם היו קשורים ל-IMI. מודלים של רגרסיה של Cox שהותאמו לגיל ולמין חשפו כי BNP הוא הסמן הביולוגי הטוב ביותר לחיזוי IMI.
למרבה המעודד, אלגוריתם חדש שאומן באמצעות הנתונים לעיל הצליח להבחין בין מקרים של IMI לבין מקרים שאינם מקרים עם אינדקס C של 0.78 עד 0.82, מה שהופך אותו למודל ה-IMI החזוי הטוב ביותר עד כה, ולבסיס האידיאלי להנעת מטופלים ורופאים לקראת ראשוני. מניעה אצל אנשים בסיכון.
