במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעחקרו החוקרים את הגורמים המשפיעים על שחרור ציטוקינים, מרכיב קריטי בתגובה האימונולוגית של המארח.
מגפת תסמונת הנשימה החריפה וירוס קורונה 2 (SARS-CoV-2) הדגישה את השונות הנרחבת בתגובות אימונולוגיות בין אוכלוסיות, כאשר גיל, מין ומשתנים גנטיים ממלאים כולם תפקידים חיוניים. עם זאת, טיפול ופיתוח חיסונים לרוב מתעלמים מהמגוון האימונולוגי. פרויקט המחקר Milieu Intérieur תרם להבנת הומאוסטזיס חיסוני על ידי הערכה כמותית של ההשפעות של גיל, מגדר, הרכב תאי וגנטיקה על רמות תמלול גנים הקשורים למערכת החיסון ואלו של גיל, מין, עישון וציטומגלווירוס (CMV) על זיהומים של לויקוציטים התפלגות בדם. מחקר נוסף עשוי לעזור לנו להבין טוב יותר את האלמנטים המשפיעים על התגובות החיסוניות וכיצד הם משפיעים על התוצאות הקליניות.
מחקר: עישון משנה חסינות אדפטיבית עם השפעות מתמשכות. קרדיט תמונה: NeydtStock / Shutterstock
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, חוקרים חקרו משתנים סביבתיים הקשורים להיענות של ציטוקינים להפעלה אימונולוגית.
הצוות מדד את הרמות של מספר ציטוקינים (C-X-C motif chemokine ligand 5 (CXCL5), colony-stimulating factor 2 (CSF2), interferon-gamma (IFNγ), interleukin-1 beta (IL-1β), IL- 2, 6, 8, 10, 12p70, 13, 17, 23 וגורם נמק של גידול (TNF) לאחר 22 שעות של גירויי דם מלא עם 11 אגוניסטים אימונולוגיים עבור 1,000 תורמי פרויקט Milieu Intérieur ובמצב לא מגורה (שליטה) . הם סיווגו את הגירויים כמיקרוביאלים, ויראליים, מופעלים לימפוציטים מסוג T וציטוקינים.
מפות חום וניתוחי רכיבים עיקריים (PCA) של 13 מולקולות ציטוקינים שנחקרו ב-12 גירויים אימונולוגיים חשפו את הציטוקינים הבודדים שנוצרו בכל מצב עצמאי. הצוות ביצע הערכות מקבצים היררכיים של שינויים ממוצעים ביומן ברמות הציטוקינים כדי לזהות קבוצות המתאימות לסוגי גירוי.
החוקרים אספו 136 משתנים סביבתיים, סוציו-דמוגרפיים, תזונתיים וקליניים מטפסי דיווח המקרה הדיגיטליים ובדקו את הקשרים שלהם עם ציטוקינים שנגרמו בכל גירוי באמצעות מבחני יחס סביר (LRTs) עם גיל, אצווה ניסיוני ומין כמשתנים. הם גם חקרו אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA) כמנבא של שונות בתגובה חיסונית, במיוחד בתגובות ספציפיות לאנטיגן. הצוות חקר האם מתאמי עישון-ציטוקינים נמשכו כאשר תת-קבוצות מסוימות של תאי חיסון במחזור נכללו במודלים שלהם, שכן תאים אלו קשורים לעלייה בציטוקין. הם העריכו את ההשפעה הביולוגית של עישון על ייצור ציטוקינים, חישבו את גדלי ההשפעה של משתני העישון במודלים הליניאריים והעריכו את ההשפעה של 326 חלבונים מסיסים בסרה שהתקבלו מ-400 תורמים.
החוקרים חקרו האם מסלולים אפיגנטיים תורמים להשפעה של עישון על תגובות חיסוניות אדפטיביות. הם ניתחו מתילציה של חומצה deoxyribonucleic (DNA) ביותר מ-850,000 אתרי CpG וחקרו אם הרמות עשויות להסביר את הקשר בין עישון לרמות ציטוקינים בעקבות גירוי SEB. המחקר התאים במיוחד לזיהוי לוקוסים של תכונה כמותית של חלבון תגובה (pQTLs) מכיוון שהוא בדק 5,699,237 פולימורפיזמים בודדים של נוקלאוטידים (SNP) באיכות גבוהה עבור קשרים עם הציטוקינים שנוצרו על ידי כל גירוי.
תוצאות
הצוות זיהה עישון, זיהום סמוי ב-CMV ואינדקס מסת הגוף (BMI) כמניעים המשמעותיים ביותר של שונות בתגובת הציטוקינים. עישון משפיע על התגובות החיסוניות המולדות והסתגלניות, כאשר ההשפעה על התגובות המולדות פוחתת לאחר הפסקת ההפסקה וקשורה לרמות של מולקולת תאים 6 (CEACAM6) של אנטיגן קרצינו-עמברוני הקשור לאנטיגנים. עם זאת, ההשפעה על תגובות אדפטיביות נמשכת זמן רב לאחר הפסקת עישון וקשורה לזיכרון אפיגנטי.
המחקר הדגיש אחד-עשר גורמים הקשורים לציטוקינים אחד או יותר בגירוי החיסוני, כאשר BMI הוא הנפוץ ביותר. גורמים הקשורים לעישון היו קשורים לאינטרלוקין-2 ואינטרלוקין-13 (חסינות אדפטיבית) ב-Staphylococcus aureus enterotoxin B superantigen (SEB), אנטי-צביר התמיינות 3 (אנטי-CD3) וגירוי חיסוני אנטי-CD28, ו-CXCL5 בעקבות אי קולי זיהומים או גירויים אימונולוגיים מולדים. הממצאים מצביעים על כך שעישון גורם לדלקת ומפחית חסינות מפני זיהומים חיידקיים.
זיהום סמוי של Cytomegalovirus היה קשור לציטוקינים TNF, CSF2 ו-IFNγ שהופרשו על ידי תאי חיסון אדפטיביים. גורמים הקשורים ל-BMI היו קשורים ל-CXCL5 בעקבות גירוי חיסוני של Bacillus Calmette-Guérin (BCG), ו-interleukin-2 בעקבות גירוי SEB הדגימו חוסר ויסות של השמנת יתר. הצוות לא מצא קשר מובהק בין תסביך היסטו-תאימות עיקרי (MH) class II, DQ beta 1, ו-HLA.DBQ1.1P, ו-IL-6 במצב הבקרה.
המחקר מצא 2,416 מיקומי CpG הקשורים לעישון במדגם Milieu Intérieur, כאשר 129 קשורים באופן מובהק ל-IL-2 בגירוי SEB. עם זאת, 11 CpGs ביטלו את הקשר בין עישון ל-IL-2 ו-IL-13. למעשנים הנוכחיים הייתה מתילציה של DNA נמוכה יותר מאשר ללא מעשנים, אך למעשנים לשעבר הייתה רמת מתילציה בינונית. מספר שנות עישון, סך סיגריות עישון ורמות IL-2 בגירוי SEB היו קשורים לרעה עם מתילציה של DNA, אם כי מספר השנים לאחר העישון בדרך כלל נמצא בקורלציה חיובית.
בסך הכל, ממצאי המחקר זיהו שלושה גורמים חדשים, קרי, מצב עישון, זיהום סמוי ב-CMV ו-BMI, הקשורים לשונות בהפרשת ציטוקינים בעקבות גירוי אימונולוגי. למאפיינים אלו עשויות להיות השלכות קליניות על הסיכון להידבקות בזיהומים, סרטן או מחלות אוטואימוניות. למעשנים יש תגובה דלקתית מוגברת לאחר הפעלת חיידקים, אשר פוחתת מיד לאחר הגמילה. עם זאת, ההשפעות על חסינות הסתגלות נמשכות שנים לאחר ההפסקה. הקשר בין עישון לבין תת-קבוצות של תאי B ו-T ארוכים ומתילציה של DNA מציע פוטנציאל להשלכות ארוכות טווח בתגובה ההסתגלותית.
