מחקר חושף מנגנון מפתח מאחורי חוסר תפקוד מטבולי הקשור להשמנה

במחקר שפורסם לאחרונה ב מטבוליזם של הטבעחוקרים מצאו כי האכלה בתזונה עתירת שומן (HFD) גורמת לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה ולפיצול באדיפוציטים לבנים בעכברים.

רקע כללי

השמנת יתר הפכה למגיפה עולמית, המגבירה את השכיחות של סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולית, סוכרת והפרעות קרדיו-מטבוליות אחרות. רקמת שומן לבנה (WAT) מתרחבת באופן כרוני במהלך התפתחות השמנת יתר, עם שינויים מטבוליים המאופיינים בפיברוזיס, דלקת, חוסר רגישות להורמונים ואפופטוזיס. לאנשים שמנים יש תפקוד מיטוכונדריאלי לקוי, והמנגנונים הבסיסיים ותרומתם להשמנה נותרו לא ברורים.

המחקר והממצאים

במחקר הנוכחי, החוקרים הדגימו ביטוי ופעילות מוגברים של פרוטו-אונקוגן A (RalA) דמויי Ras בשומן עכברים שמנים והפחתה של השמנת יתר הנגרמת על ידי HFD לאחר ממוקד ראלה מחיקה באדיפוציטים לבנים. ראשית, הם ציינו הגברת רגולציה של ראלה ביטוי באדיפוציטים אפידידימליים (eWAT) ו-WAT מפשעתיים (iWAT) במהלך התפתחות השמנת יתר בעכברים שניזונו ב-HFD ביחס לבקרות.

יתרה מכך, רמות חלבון RalA עלו באדיפוציטים של iWAT מעכברים שמנים. לא נצפו שינויים ב-RalA ברקמת שומן חומה (BAT) לאחר האכלת HFD. לאחר מכן, RalA-floxed (ראלה^ו/f) עכברים ועכברים מהונדסים של Cre המונעים על ידי אדיפונקטין-אדיפונקטין הוצלבו כדי ליצור ספציפי לאדיפוציטים ראלה עכברי נוקאאוט (KO) (ראלה^AKO). ראלה^AKO עכברים הראו ירידה של למעלה מ-90% בחלבון RalA באדיפוציטים ראשוניים מ-BAT ו-WAT בהשוואה ל ראלה^f/f חברי המלטה.

דלדול RalA הפחית את ספיגת הגלוקוז בגירוי אינסולין ב-BAT וב-iWAT. בנוסף, עכברי KO ספציפיים לאדיפוציטים חומים (ראלה^BKO) יוצרו על ידי מעבר ראלה^f/f עכברים ועכברים מהונדסים של Cre המונעים על ידי פרומוטר של חלבון 1 (Ucp1). זה הפחית את ספיגת הגלוקוז ב-BAT של ראלה^BKO עכברים, וספיגת גלוקוז בגירוי אינסולין הוגבלה בעיקר לשומן חום.

ספציפי לאדיפוציטים ראלה המחיקה לא השפיעה על משקל הגוף של עכברים שניזונו בצ'או דיאטה (CD), אם כי הם הפחיתו את מסת השומן ומשקל המאחסן. ראלה^AKO לעכברים היו אדיפוציטים קטנים יותר של iWAT מאשר לבקרות שניזונו ב-CD. ראלה^AKO עכברים עלו פחות ממשקלם מקבוצת הביקורת כשהם אוכלים 60% HFD. מוזנת HFD ראלה^AKO לעכברים היו אדיפוציטים קטנים יותר ב-iWAT אך לא ב-BAT או eWAT בהשוואה לבקרות.

מוזנת HFD ראלה^AKO עכברים הראו גם סבילות משופרת לגלוקוז, ללא שינויים בסבילות לאינסולין; הם גם היו מופחתים ברמות האינסולין והערכת מודל הומאוסטזיס של תנגודת לאינסולין (HOMA-IR) משופרת בהשוואה לביקורות. ראלה^AKO עכברים הראו סטיות גלוקוז נמוכות יותר בבדיקת סבילות לפירובט מאשר בביקורות, עם הורדת ויסות של גנים גלוקונאוגניים בכבד.

מוזנת HFD ראלה^AKO לעכברים היו רמות טריגליצרידים ומשקל כבד נמוכים יותר ופחות הצטברות שומנים בכבד לעומת הביקורת. יתרה מכך, הביטוי של גנים ליפוגניים, הקשורים לפיברוזיס ודלקתיים הופחת בכבדים של ראלה^AKO עכברים. הצוות מצא את האדיפוציט הזה ראלה אבלציה לא השפיעה על צריכת המזון ומטבוליזם האנרגיה בעכברים שניזונו ב-CD.

עם זאת, HFD-fed ראלה^AKO לעכברים הייתה הוצאת אנרגיה מוגברת. לעומת זאת, הוצאת האנרגיה וצריכת המזון היו זהים ב-HFD ראלה^BKO עכברים ופקדים, מה שמציע כי WAT ספציפי ראלה מחסור הגדיל את ההוצאה האנרגטית. יתר על כן, חלבוני זרחון חמצוני היו מווסתים ב-iWAT של ראלה^AKO עכברים אבל לא ב-eWAT.

לאחר מכן, הצוות חקר את המנגנונים העומדים בבסיס חילוף חומרים אנרגיה מוגבר ב ראלה^AKO עכברים ופעילות מיטוכונדריה באדיפוציטים. הם צפו בשיעור צריכת חמצן מוגבר במיטוכונדריה iWAT מעכברי KO ביחס לבקרות. יתר על כן, חמצון חומצות שומן היה גבוה יותר באדיפוציטים KO. הביטוי של גנים הקשורים לביוגנזה המיטוכונדריה ב-WAT היה דומה בין HFD-fed ראלה^AKO ו ראלה^f/f עכברים.

מיקרוסקופ אלקטרוני הראה שהאכלת HFD של עכברים מסוג פרא גרמה למיטוכונדריה iWAT כדוריות קטנות יותר. למיטוכונדריה iWAT בעכברים שניזונו מ-CD הייתה צורה מוארכת, בעוד שלעכברים שניזונו ב-HFD היו מיטוכונדריות קטנות יותר. חוץ מזה, אדיפוציטים ראלה אבלציה לא השפיעה באופן גס על מורפולוגיה מיטוכונדריאלית ב-iWAT של עכברים שניזונו מ-CD; לעומת זאת, השינוי המורפולוגי המושרה על ידי HFD במיטוכונדריה נמנע ב ראלה KO iWAT.

מורפולוגיה מיטוכונדריאלית ב-BAT לא השתנתה ראלה מחיקה בעכברים שניזונו עם HFD או CD. HFD האכלה הורידה את רמות החלבון של צורות ארוכות וקצרות של ניוון אופטי 1 (Opa1), מווסת היתוך מיטוכונדריאלי, ב-iWAT. עם זאת, רק הצורה הקצרה (S-Opa1) הוחלטה ב-eWAT. יתרה מכך, הם התמקדו בחלבון 1 הקשור לדינמין (Drp1), המווסת את ביקוע המיטוכונדריה, ומצאו זרחון מוגבר באתר נגד ביקוע (S637) ב ראלה KO iWAT.

החוקרים ניתחו נתוני מיקרו-מערך של WAT מנשים שאינן שמנות והשמנת יתר כדי לבחון את הרלוונטיות של Drp1 בהשמנת יתר של בני אדם. הם גילו שההומולוג Drp1 האנושי, דינמין 1 אוהב (DNM1L), נמצא בקורלציה חיובית עם HOMA-IR ומדד מסת הגוף. DNM1L הביטוי היה מווסת על ידי נבדקים שמנים.

מסקנות

יחד, המחקר הוכיח ש-RalA הושרה והופעל בשומן לבנים של עכברים שניזונו ב-HFD. מחיקת RalA ממוקדת באדיפוציטים לבנים מנעה פיצול מיטוכונדריאלי הקשור להשמנה והביאה לעמידות לעלייה במשקל הנגרמת על ידי HFD באמצעות הוצאות אנרגיה מוגברת.

מוזנת HFD ראלה^AKO עכברים הראו שיפור בתפקוד הכבד וסובלנות לפירובטים והפחתת גלוקונאוגנזה ושומנים בכבד. בסך הכל, פעילות מוגברת כרונית של RalA משחקת תפקיד בדחיקת הוצאת אנרגיה ברקמת שומן שמנה על ידי שינוי הדינמיקה של המיטוכונדריה לכיוון ביקוע מוגזם ותורמת לעלייה במשקל ולחוסר תפקוד מטבולי.