במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעחוקרים חקרו את המשתנים התורמים להטרוגניות גיאוגרפית בשכיחות טרשת נפוצה (MS) ואת ההשפעה של גורמים גנטיים וסביבתיים על התפתחות המחלה.
רקע כללי
טרשת נפוצה היא מצב נוירולוגי השכיח ביותר בצפון אירופה, עם מעט ידוע על הסיכון התורשתי שלו. המצב משפיע על המוח וחוט השדרה, והשכיחות משתנה לפי מוצא אתני ואזור גיאוגרפי. חוקרים משערים שאינטראקציות גן-גן וגן-סביבה גורמות לטרשת נפוצה, כאשר טריגרים חיצוניים מתחילים תגובת שרשרת אצל אנשים רגישים גנטית.
משתני סביבה ואורח חיים תורמים באופן משמעותי לסיכון למחלות, ומהווים כ-30% מסך הסיכון למחלה. המקור הגנטי האירופי עשוי להסביר שונות גלובלית בשכיחות של טרשת נפוצה בקרב קבוצות מעורבות.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו במערך נתונים גנומי עתיק עצום המשתרע בין התקופות המזוליתית והברונזה עם גנומים של ימי הביניים כמו גם שלאחר ימי הביניים כדי לחשב את מוצא אירופה הנוכחי ביחס לאוכלוסיות אבות. הם חקרו האם פולימורפיזם הקשור לסיכון מוגבר לטרשת נפוצה עברו בחירות חיוביות וספציפיות לאורח החיים של יעדי הבחירה.
המחקר בדק גורמים סביבתיים שהיו עשויים להוביל לבחירת וריאציות סיכון, כגון חשיפה לפתוגנים ופרקטיקה קיום אנושית. הצוות העריך את מוצאם בלוקוסים מסוימים ('מוצא מקומי') עבור 410,000 אנשים בריטים לבנים הרשומים ב-Biobank של בריטניה (UKBB) באמצעות לוחות התייחסות של 318 דגימות חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) מהתקופה הנאוליתית והמסוליתית, כולל פסטורליסטים ערבות.
הצוות חישב ציוני אנומליה על ידי השוואת מוצא בפולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים (SNPs) לאבות ברמת הגנום ב-UKBB. האתר של אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA) קשור באופן משמעותי להפרעות אוטואימוניות כגון טרשת נפוצה ודלקת מפרקים שגרונית (RA), המאופיינת בדלקת מערכתית הפוגעת בעיקר במפרקי הגוף.
האוסף מכיל 1,750 גנומים עתיקים ברצף דיפלואידי של רובה ציד, 1,509 מהם שייכים לאירואסיה, ובשילוב עם נתונים עדכניים, הם יצרו טרנסקט כמעט שלם מלפני 10,000 שנה ועד היום.
החוקרים חקרו האם מוצא יכול לחזות פנוטיפים ויצרו מדד סיכום חדש שנקרא קישור אי-שיווי משקל (LDA). הם חקרו SNPs הקשורים בטרשת נפוצה גזומים ב-LD שהציגו עדויות מובהקות סטטיסטית לבחירה במוצא אחד או יותר באמצעות רמזים (n=32) והיה להם קשר תכונה משמעותי בכל הגנום. הצוות השווה את הממצאים של טרשת נפוצה לאלה של RA, מחלה דלקתית מערכתית הידועה בשל הפרעות המפרקים הייחודיות שלה.
הם ביצעו חיפוש ספרותי יסודי אחר השפעות פליאוטרופיות של SNPs שנגזמו ב-LD, שהציגו עדויות מובהקות סטטיסטית לברירה כדי להבין את הגורמים העומדים בבסיס הסיכון הגנטי הגבוה יותר בקבוצות ציידים-לקטים ובעקבותיה בחירה מהסוג השלילי.
תוצאות
הסיכון הגנטי לטרשת נפוצה התעורר בקרב פסטורליסטים מהסטפה הפונטית, אשר הובלו לאירופה לפני כ-5,000 שנה דרך הגירה הקשורה בימניה. בחירה חיובית של וריאציות אימונוגנטיות הקשורות לטרשת נפוצה התרחשה בתוך אוכלוסיית הערבות ולאחר מכן באירופה, ככל הנראה עקב קשיים פתוגניים שחפפו לשינוי בתזונה, באורח החיים ובצפיפות האוכלוסייה. אזור ה-LCT/MCM6 בכרומוזום השני, המוכר כשולט בהתמדה של לקטאז, ואזור ה-HLA בכרומוזום השישי חשפו את הרכבי הקדמונים הקיצונים ביותר.
מוצא סטפה הראה את יחס הסיכון הגבוה ביותר בכל SNPs HLA לטרשת נפוצה. אבות החקלאי והקבוצה החיצונית היו לעתים קרובות המגנים ביותר, מה שמצביע על כך שהפלוטיפ שמקורו בערבות באתרים אלה מגביר את הסיכון לטרשת נפוצה. למורשת הסטף הייתה ה-ARS הגבוה ביותר עבור טרשת נפוצה, ואחריה ציידים-לקטים של קווקז (CHG), ציידים-לקטים מערביים (WHG) ומוצא ציידים-לקטים מזרחיים (EHG); לחקלאי ולמוצא קבוצתי היה ה-ARS הנמוך ביותר. כתוצאה מכך, למוצא הערבה יש את הסיכון הגבוה ביותר לטרשת נפוצה על פני SNPs קשורים.
אוכלוסיית המחקר של אנשים בריטים לבנים המזוהים בעצמם הייתה מופחתת במידה מסוימת בנוגע לטרשת נפוצה (1,949 מקרים ו-398,049 בקרות; שכיחות של 0.49%), אם כי טרשת נפוצה הראתה קשרים באזור HLA למוצא הערבות והחקלאים. מוצא מקומי הסביר הרבה יותר שונות מגנוטיפים בשלושה מתוך ארבעה בלוקים LD עיקריים באזור HLA.
הצוות מצא ראיות לכך שהסיכון למחלה היה גבוה יותר באופן סלקטיבי בין 5,000 ל-2,000 שנים, עם אותות בחירה מובהקים סטטיסטית בנתיבי WHG, EHG ו-CHG אך לא בנתיב ANA.
הממצא היה בוודאי קשור לאוכלוסייה הפסטורליסטית של הערבה עם כמויות שוות בערך של מוצא EHG ו-CHG. הם חשפו פרופיל סיכון אבותי ספציפי ל-RA, כאשר HLA-DRB1*04:01 הוא גורם הסיכון הגנטי המשמעותי ביותר. מוצא WHG ו-EHG נתנו לעתים קרובות את הסיכון הגבוה ביותר ב-SNPs הקשורים ל-RA, תרמו את הסיכון הרב ביותר בסך הכל. בכל המסלולים, רוב ה-SNPs שנבחרו הראו קשרים עם הגנה מפני פתוגנים ספציפיים ומחלות זיהומיות.
סיכום
בסך הכל, ממצאי המחקר הראו כי התקופות הניאוליתית והתקופות הברונזה השפיעו באופן משמעותי על התגובות החיסוניות הנוכחיות ועל הסבירות ללקות בטרשת נפוצה בסביבה משתנה. שינויים קיצוניים באורח החיים הובילו לשושלת גנטית מגוונת במשך 10,000 שנים, מה שתורם לסיכון הגנטי הגבוה ביותר לטרשת נפוצה בזמנים הנוכחיים. הברירה החיובית עלתה בקנה אחד עם אורחות חיים פסטורליסטים בערבות הפונטי-כספיות, והמשך הברירה באוכלוסיות מעורבות באירופה הובילה למורשת זו.
המחקר התייחס למחלוקת על שיפוע צפון-דרום בשכיחות טרשת נפוצה באירופה, בטענה כי אבולוציה משותפת של פתוגן-אדם הביאה לבחירה גבוהה ומגוונת ספציפית למוצא גנטי על גנים של תגובה חיסונית.
