במחקר שפורסם לאחרונה ב ביולוגיה של תא הטבעחוקרים מדווחים כי צמיחת רקמת שומן חומה אדפטיבית מווסתת על ידי חלבון החליפין המופעל ישירות על ידי אדנוזין מונופוספט 1 מחזורי (EPAC1), חלבון הנקשר ל-3′,5′-cAMP.
לימוד: EPAC1 משפר את צמיחת השומן החום ואדיפוגנזה בז'. קרדיט תמונה: Maryna Marchenko / Shutterstock.com
רקע כללי
רקמת שומן חומה ממלאת תפקיד חיוני בבריאות קרדיומטבולית, תרמוגנזה והוצאת אנרגיה. פיזור אנרגיה ברקמת שומן חומה מתרחש באמצעות תרמוגנזה לא מרעדת המערבת את חלבון הניתוק 1 (UCP1).
מסת רקמת שומן חומה גבוהה יותר קשורה לסיכון מופחת למחלות לב וכלי דם במבוגרים ולרזון. תאים בז' הם גם תאי שומן תרמוגניים שניתן לגרום להם או תרופתית או עקב קור לעבור השחמה.
אדיפוציטים בצבע בז 'וחום מוסדרים על ידי cAMP. נמצא כי חלבון קינאז A ממלא תפקיד משמעותי בתיווך של הפעלת ליפוליזה על ידי cAMP והוצאת אנרגיה באמצעות UCP1.
עם זאת, איתות cAMP לליפוליזה יכול להתרחש גם באמצעות EPACs, המעורבים גם בוויסות לפטין, הפרשת אינסולין בתאי β בלבלב וזרחון של חלבון קינאז B בשרירי השלד. גם לחלבוני EPAC ולפרוטאין קינאז A יש זיקה דומה ל-cAMP.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, חוקרים מדווחים שניתן לבצע מניפולציה תרופתית וגנטית לאיתות EPAC1 לצורך איזון אנרגיה וכדי לווסת אבות תרמוגניים. מודלים של עכברים שימשו לניתוח הביטוי של Rapgef3 ו Rapgef4 גנים המקודדים ל-EPAC1 ו-EPAC2, בהתאמה, בסוגים שונים של רקמות שומן.
הוצאת האנרגיה נמדדה באמצעות הערכות צריכת חמצן שנערכו כל 18 שעות בכל יום. עכברים שוכנו בטמפרטורות קרות יותר עבור ניסויים שכללו חשיפה ארוכת טווח לקור, בעוד שניסויי תרמונייטרליות נערכו ב-30 מעלות צלזיוס.
טרנספונדרים למדידת טמפרטורת הגוף הוכנסו לצפק של עכברים מורדמים. טמפרטורות הגוף תועדו עבור עכברים ששכנו בסביבות לחות וטמפרטורה מבוקרת.
קדם-אדיפוציטים בודדו מרקמת שומן חומה שהתקבלה מעכברים שהוזרקו תוך-צפקית עם 8-pCPT-2'-O-Me-cAMP כדי להפעיל באופן סלקטיבי ומועדף את EPAC1, כמו גם להבהיר את תפקידו של EPAC1 בהתמיינות של אדיפוציטים חומים.
צריכת חמצן והרכב הגוף של עכברים נותחו במרווחי זמן קבועים. סבילות לגלוקוז נמדדה לאחר הזרקת תמיסת גלוקוז תוך צפקית לעכברים בצמים. בנוסף, תאי גזע מזנכימליים שמקורם ברקמת שומן חומה בודדו מעכברים שזה עתה נולדו.
Lentivirus שימש להנצחת קדם-אדיפוציטים, אשר תורבו לאחר מכן במדיות שונות כדי להבין את התמיינות רקמת השומן החומה. אדיפוציטים חומים שאינם מונצחים שימשו להבנת התפשטות באמצעות מבחן 5-ethynyl-2'-deoxyuridine (EdU).
ניתוח רגישות גבוהה של phosphoproteomics נערך כדי להבין כיצד איתות תלוי-cAMP שונה בפראדיפוציטים חומים על סמך המעורבות של חלבון קינאז A ו-EPAC1. מאחר שמיטוזה ואנבוליזם תאי הם תהליכים חיוניים של התפשטות תאים, החוקרים בחנו גם איתות חלבון קינאז מופעל על ידי מיטוגן (MAPK) וסיקלין תלוי קינאז 1 (CDK1).
אדיפוציטים לבנים ראשוניים בודדו מעכברים בין גיל שמונה ל-12 שבועות. תאים אלה תורבו לאחר מכן וטופלו בנוראדרנלין כדי לגרום להשחמה או בזיגוג וליצור שומן בז'.
ממצאי המחקר
EPAC1 מווסת באופן מרכזי את הצמיחה האדפטיבית של רקמת שומן חומה באמצעות איתות cAMP. ה in vivo ניסויים הראו כי הפעלה תרופתית וסלקטיבית של EPAC1 הגדילה את הצמיחה של רקמת שומן חומה והשחמה של רקמת שומן לבנה, ובכך הובילה להשמנה נמוכה יותר הנגרמת על ידי דיאטה והוצאה מוגברת של אנרגיה.
התפשטותם של אדיפוציטים תרמוגנים נשלטת על ידי רשת רגולטורים המתואמת על ידי EPAC1; עם זאת, תהליך דומה אינו מתרחש עבור אדיפוציטים לבנים. אובדן תפקוד של EPAC1 בפראדיפוציטים עיכב גם את צמיחת רקמת השומן החומה והחמיר את ההשמנה הנגרמת על ידי תזונה בעכברים.
גירוי אדרנרגי גורם רק לאדיפוגנזה תרמוגנית של רקמת אדיפוציטים חומים ואינו גורם לשגשוג של אדיפוציטים לבנים. זה מצביע על שדרת טיפול פוטנציאלית להשמנה, שכן אדיפוציטים לבנים אופייניים להשמנה.
יש לציין, וריאנטים של הגן המקודד ל-EPAC1 שהיו בקורלציה חיובית עם אינדקס מסת הגוף, עיכבו שגשוג של אדיפוציטים חומים שהושרה על ידי נוראדרנלין.
מסקנות
נראה כי EPAC1 ממלא תפקיד משמעותי בוויסות ההתמיינות והשגשוג של אדיפוציטים חומים ובז'. לפיכך, חלבון זה יכול להוות יעד פוטנציאלי להפעלה תרופתית כדי לקדם צמיחת רקמות שומן חומות ובז', לשפר את הבריאות הקרדיומטבולית ולהגדיל את הוצאת האנרגיה. יתר על כן, ניתן להשתמש בצמיחת רקמת שומן חומה, העלייה שלאחר מכן בהוצאה האנרגטית והפרשת גורמים אנדוקריניים מגנים לטיפול במחלות מטבוליות כגון השמנת יתר וסוכרת.
