במחקר שפורסם לאחרונה ב eClinicalMedicineחוקרים עורכים ניסוי קליני שלב II כדי להעריך את הבטיחות וההיתכנות של זלוף ממושך במכונה היפותרמית (DHOPE) להארכת שימור כבד תורם אנושי ל-20 שעות, במיוחד עבור תרומה לאחר מוות מוחי (DBD), במטרה להקל על שעות היום הַשׁתָלָה.
לימוד: זלוף מכונה היפותרמי ממושך מאפשר השתלת כבד בשעות היום – ניסוי קליני פרוספקטיבי IDEAL שלב 2. קרדיט תמונה: Dmitriy Kandinskiy / Shutterstock.com
שימור איברים להשתלה
השתלת כבד היא הליך חירום קריטי עקב הידרדרות הכבד התורם מאחסון קרח. שימור כבד לטווח ארוך הוא חיוני ללוגיסטיקה ולהפחתת פסולת איברים.
DHOPE יכול לשפר את תוצאות ההשתלה על ידי הפחתת פציעות איסכמיה-פרפוזיה חוזרת. הערכות פרה-קליניות דיווחו כי DHOPE יכול להאריך את השימור עד 24 שעות, עם מחקר עוקבה תצפיתי רב-מרכזי המראה תוצאות מצוינות עבור השתלות כבד משומרות. עם זאת, DHOPE ממושך דורש ראיות נוספות ליישום קליני נרחב.
לגבי המחקר
במחקר הפרוספקטיבי הנוכחי, החוקרים משווים את הבטיחות וההיתכנות של DHOPE ממושך עם טיפול DHOPE קונבנציונלי עבור כבדי תורם מת מוחי כדי לאפשר השתלה למחרת.
הניסוי נערך במרכז הרפואי האוניברסיטאי חרונינגן (UMCG). החוקרים סיווגו את הכבדים לשתי קבוצות, כולל DHOPE ממושך למשך ארבע שעות לפחות ו-DHOPE קונבנציונלי למשך שעה עד שעתיים בהתבסס על זמני סיום כריתת הכבד של התורם.
המשתתפים כללו מבוגרים שקיבלו השתלות כבד בלבד והוציאו אנשים עם מצב דחיפות גבוה, ציוני מודל לשלב סופי של מחלת כבד (MELD) העולה על 3, או השתלות איברים מרובות. אנשים שקיבלו שתלים כתוצאה מתרומת מוות לאחר מחזור הדם, תורמים במשקל של פחות מ-40 ק"ג ותורמים עם הפטיטיס B, הפטיטיס C לא מטופלים, זיהומים בנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) או סטאטוזיס השתלה של יותר מ-30% לא נכללו במחקר.
נקודת הסיום הבטיחותית הוגדרה כמדד מורכב של תופעות לוואי חמורות (SAEs) במהלך DHOPE ממושך ורגיל עד 30 יום לאחר השתלת כבד. נקודת הסיום של היתכנות הוגדרה כקבלה מוצלחת של השתלות כבד ממושכות בטיפול ב-DHOPE.
נקודות קצה של מחקר משני כללו הישרדות חולים, סיבוכים דרכי מרה, שכיחות של פגיעה כלייתית חריפה, ניתוח תפקוד שתל, משך אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ (ICU) ומשך אשפוז בבית חולים ללא טיפול נמרץ, גורמי זלוף במהלך DHOPE, סיבוכים שלאחר ניתוח מהסוג העיקרי כפי שמצוין על ידי דרגות Clavien-Dindo של 3b ומעלה, וציוני אינדקס סיבוכים מקיפים לאחר 30 יום.
מכשיר ה-DHOPE אפשר זלוף כבד דרך עורקי הכבד ורידי השער באמצעות שתי משאבות ומערכת מבוקרת לחץ עם ויסות זרימה אוטומטית. לחצי הזילוף היו שלושה עד חמישה מילימטרים (מ"מ) כספית עבור ורידי הפתח ו-18-25 מ"מ כספית עבור עורקי הכבד, עם זרימה של 50 עד 200 מ"ל לדקה בוורידי הפתח ו-20 עד 80 מ"ל לדקה בעורקי הכבד.
נמדדו רמות חומצה דאוקסיריבונוקלאית נטולת תאים (cfDNA), D-dimer, מפעיל פלסמינוגן רקמות (tPA) וחומרים תגובתיים של חומצה thiobarbituric (TBARS) בפלזמה ובפרפוזט, יחד עם ריכוזי אדנוזין טריפוספט (ATP) בהשתלות כבד.
מולקולת הידבקות בין-תאית 1 (ICAM-1), גורם נמק-אלפא של הגידול (TNF-α), אינטרלוקין-6 (IL-6), תיבת קבוצתית 1 עם ניידות גבוהה (HMGB-1), ורמות חומצה היאלורונית בפרפוזטים היו גם נמדד באמצעות אנזים-linked immunosorbent assay (ELISA). ביופסיות כבד שימשו לניתוח אימונוהיסטוכימי של ביטוי קספס-3 ו-von Willebrand Factor (VWF).
ממצאי המחקר
24 אנשים נרשמו למחקר מ-1 בנובמבר 2020 ועד 16 ביולי 2022, ביחס של 1:1 לקבוצות המחקר. משך שימור הכבד החציוני היה 15 שעות עבור מקבלי DHOPE ממושכים ושמונה שעות עבור מקבלי DHOPE רגילים.
שלושה חולים בשתי הקבוצות חוו SAE תוך 30 יום מההשתלה. עם זאת, לא נצפו הבדלים משמעותיים בסיבוכים הקשורים להשתלת כבד או בהישרדות החולה והשתל בין הקבוצות.
כל המשתתפים בקבוצות הממושכות והביקורת קיבלו השתלות כבד עם זלוף DHOPE בהתאמה. לקבוצה הממושכת היה משך ניתוח קצר יותר וסיכון גבוה יותר להיצרות אנסטומוטיות של המרה לאחר 19 חודשים.
אף שתל לא הראה אינדיקציות של היצרות דרכי מרה שאינן אנסטומוטיות למרות תקופת מעקב מינימלית של שנה אחת. שיעורי ההישרדות של המטופל והשתל היו 100% שנה לאחר השתלת כבד בכל משתתפי המחקר. עם זאת, שלושה מקבלי DHOPE ממושכים חוו פגיעה חריפה בכליות, בעוד שחמישה חולי ביקורת חוו סיבוכים לאחר הניתוח.
במהלך DHOPE ממושך, סמני נזק לאיסכמיה-פרפוזיה כולל cfDNA, lactate, IL-6 ו-TNF-α עלו מעט ב-perfusates, בעוד אלו של עקה חמצונית כולל TBARS, HMGB-1 ו-ICAM-1 לא הושפעו. סמני פגיעה באנדותל לא עלו; עם זאת, רמות D-dimer ו-VWF עלו. רמות ATP בביופסיות כבד היו גבוהות יותר לאחר DHOPE ממושך בהשוואה לביקורות.
סמני נסיוב של פציעת איסכמיה-פרפוזיה, עקה חמצונית ופגיעה באנדותל לא היו שונים בין הקבוצות לאחר הפרפוזיה מחדש. עם זאת, רמות IL-6 החציוניות בסרום היו מעט גבוהות יותר בקרב מקבלי DHOPE ממושכים בהשוואה למקבלי DHOPE קונבנציונליים לאחר ניתוח.
ימים שלאחר הניתוח לא הצביעו על הבדלים ביוכימיים בין הקבוצות; עם זאת, רמות פוספטאז אלקליין (ALP) היו גבוהות יותר בביקורות. בדיקה היסטולוגית הראתה כבד שלם, עם נויטרופילים המעידים על הפטיטיס ניתוחית.
מסקנות
ממצאי המחקר מדגימים את ההיתכנות והבטיחות של טיפול DHOPE בהארכת זמן שימור הכבד התורם ומאפשרת השתלה בשעות היום. ניתן להאריך את זמן השימור ל-20 שעות באמצעות טמפרטורה של 10 מעלות צלזיוס, מה שעלול לחולל מהפכה בהשתלת כבד.
לא היו תופעות לוואי משמעותיות, וגם החולים לא חוו כל סימנים של היצרות דרכי מרה שאינן אנסטומוטיות. DHOPE יכול לייעל את היעילות הלוגיסטית, לשפר את הביצועים ולהפחית את ניתוחי הלילה תוך מתן הזדמנויות הכשרה וקידום איזון בריא יותר בין עבודה לחיים של צוותי השתלות.
