חוקרים ממכללת ביילור לרפואה גילו אסטרטגיה חדשה שבה משתמשת גליובלסטומה, הצורה הנפוצה והאגרסיבית ביותר של סרטן מוח מבוגרים, כדי לתדלק את הצמיחה שלה. פורסם בכתב העת עֲצָבוֹןהמחקר מראה במודלים של בעלי חיים שגליובלסטומה חוטפת את הפעילות של תאי מוח שכנים, והופכת אותם מתפקיד שמגביל את צמיחת הגידול לתפקיד שמקדם אותו. הממצאים מצביעים על אפשרויות טיפול חדשות לסרטן קטלני זה, אשר ראה רק רווחים מזעריים בהישרדות החולים במהלך חצי המאה האחרונה.
"מחקרים קודמים מהמעבדה שלנו ואחרים הראו שגליובלסטומה ונוירונים שמסביב מתקשרים זה עם זה, ושהשיחה הזו הופכת את מעגלי המוח להיפראקטיביים, מה שעוזר לגידולים לצמוח מהר יותר", אמר המחבר המתכתב ד"ר בנג'מין דנן, פרופסור וד"ר ראסל ג'יי ומריאן ק. בלאטנר יו"ר המחלקה לנוירוכירורגיה, המרכז למדעי המוח והגנרפיה, המרכז למדעי המוח והגנרפיה, המרכז למדעי המוח והגנרפיה. ביילור. Deneen הוא גם חבר במכון המחקר הנוירולוגי של דאנקן בבית החולים לילדים בטקסס. "במחקר הנוכחי מצאנו דרך אחרת שגליובלסטומה מתמרנת את הסביבה הסובבת שלה כדי להעדיף את הצמיחה שלה."
"ידענו שגידולים המוקפים במעגלי מוח היפראקטיביים גדלים מהר יותר מגידולים המוקפים בפעילות מוחית שקטה יותר. ידענו גם ששני סוגים שונים של נוירונים שולטים עד כמה מעגלים אלה פעילים או שקטים: נוירונים מעוררים שולחים אותות שממריצים את מעגלי המוח, בעוד שנוירונים מעכבים שולחים אותות שמרגיעים אותם", אמר הסופר המקביל, מלקולם F. McDonald's, סטודנט לרפואה ב-Bayonald's. תוכנית ו-MD/Ph.D. מלומד במכון הרפואי מקנייר בקרן רוברט וג'ניס מקנייר.
כדי למצוא דרכים חדשות שבהן גליובלסטומה עשויה לעורר היפראקטיביות זו, החוקרים סקרו פאנל של גנים לאפילפסיה שעברו מוטציה בגליובלסטומה, והסירו אחד בכל פעם כדי לראות אם זה שינה את צמיחת הגידול. גן אחד בלט: הוא מקודד לחלבון בשם GAT-1, שבדרך כלל פועל כמו ואקום, מושך את השליח הכימי GABA מהרווח שבין תאי המוח. GABA הוא אחד מניירוטרנסמיטורים רבים – שליחים כימיים – נוירונים משתמשים בהם כדי לתקשר זה עם זה, והוא הנוירונים המעכבים האותות העיקריים שבהם משתמשים כדי להרגיע את פעילות המוח.
מצאנו שהסרת GAT-1 מגידולים האיצה את צמיחתם. זה נתן לנו רמז חשוב, וזה הצביע עלינו לחקור את הנוירונים השומרים על שקט המוח – צד של הביולוגיה הזו שלא נבדק מקרוב קודם לכן".
מלקולם פ. מקדונלד, סטודנט בהכשרת מדען רפואי של Baylor MD/Ph.D. תָכְנִית
רוב המחקר הקודם על הקשר בין גליובלסטומה למוח התמקד במה שמניע את ההיפראקטיביות הנוירונית הגורמת להתקפים, המשפיעים על כמעט מחצית מחולי גליובלסטומה.
במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו במודלים של בעלי חיים ובטכניקות מעבדה המאפשרות להם להפעיל או לכבות נוירונים ספציפיים סביב הגידולים. "הפעלת נוירונים מעכבים ליד הגידול הפחיתה את צמיחת הגידול, בהשוואה לזו בעכברים שלא קיבלו את ההפעלה הזו", אמר מקדונלד. "וכאשר חסמנו נוירונים מעכבים מלהרגיע את המעגלים שמסביב, הגידולים גדלו עוד יותר, מה שמתאים לרעיון שהפעילות המעוררת הזו היא מה שמניע את צמיחת הגידול."
הצוות גם מצא שגליובלסטומה מייצרת כמויות גדולות של חלבון בשם DBI, קיצור של מעכב קשירת דיאזפאם, מה שמגביר את ההיפראקטיביות של מעגל המוח וצמיחת הגידול. "חשוב לציין, שהראינו שהפעלת נוירונים מעכבים ליד הגידול יכולה לסתור את האותות, כמו DBI, שהגידול שולח כדי לעורר היפראקטיביות", אמר מקדונלד. "יש 'דחיפה' בין הגידול לתאי המוח שמסביב, וזה נותן לנו אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית: ייצוב מעגלים מעכבים סביב הגידול כדי לדכא את צמיחת הגליומה".
בהתבסס על זה, הצוות בדק אם שתי תרופות אנטי-אפילפטיות שאושרו על ידי ה-FDA המגבירות איתות GABA, לוראזפאם (LZM) וחומצה ולפרואית (VPA), יכולות להאט את צמיחת הגידול. "הן LZM והן VPA הפחיתו באופן משמעותי את התפשטות הגידול בהשוואה לעכברים שלא קיבלו תרופות אנטי-אפילפטיות", אמר מקדונלד. "זה תומך במחקרים האם התרופות האנטי-אפילפטיות הללו, שכבר משפרות את איתות ה-GABA ומפחיתות התקפים, יכולות גם לדכא את התקדמות הגליומה בחולים".
"אחד החלקים המרגשים ביותר במחקר זה הוא כיצד הוא משנה את הדרך בה אנו חושבים על גידולי מוח. באופן מסורתי אנו חושבים על גידולים כעל תאים חריגים שגדלים ופולשים למוח שמסביב. מה שאנו לומדים הוא שגידולים אלה יכולים גם לתמרן את הפעילות של תאי מוח קרובים כדי ליצור את התנאים שעוזרים להם לגדול. המחקר שלנו מזהה מנגנון שבאמצעותו גידולי מוח יכולים להפריע לפעילות המוח הטבעית שלו להפריע לפעילותו הטבעית. גם התקפים וגם התקדמות הגידול", אמר הסופר המתכתב ד"ר גאנש ראו, פרופסור מארק ג'יי שפירו ויו"ר לנוירוכירורגיה ב-Baylor. "חשוב לציין, הממצאים הללו פותחים את הדלת לדרך חדשה לגמרי של חשיבה על טיפול – לא רק הכוונה לתאי הגידול עצמם, אלא גם לאותות בין הגידול למוח שמסביב שנותנים לו לשגשג."
"התקפים הם הסימפטום הנוכחי של כמעט מחצית מחולי גליובלסטומה, מה שמדגיש עד כמה חשובה התעוררות נוירונית שונה בסביבה הסובבת את הגידולים הללו", אמר מחבר שותף ד"ר ג'פרי נובלס, יו"ר Cullen Trust for Health Care Endowed בנוירוגנטיקה ופרופסור לנוירולוגיה, מדעי המוח וגנטיקה מולקולרית ואנושית ב- Baylor. Noebels הוא גם מנהל המעבדה לנוירוגנטיקה התפתחותית של מעגל ציפור כחולה בביילור. "המעורבות של שני מווסתים ניתנים לסמים של איתות GABA, GAT-1 ו-DBI, מספקת עדויות משכנעות לכך שתאי גליובלסטומה משתפים פעולה לא רק בנתיבי העברה עצביים מעוררים אלא גם מעכבים כדי לקדם התקדמות ממאירה. ממצאים אלה מרמזים על כך ששיקום עיכוב בתיווך GABA עשוי להציע אסטרטגיה טיפולית מרפאה מרפאה עצבית-מטרה לבדה מאשר אסטרטגיה טיפולית עצבית-מטרה. ניסויים במדעי המוח של הסרטן לוקחים בחשבון את המיקרו-סביבה העשירה הזו, וכי מחקר עתידי מגלה דרכים חדשות להאט את התקדמות המחלה ההרסנית הזו."
"נראה שלמוח יש אסטרטגיות משלו לשמירה על שקט באזור סביב הגידול", אמר דנן. "הבעיה היא שככל שהגידול מתקדם, הוא משבית חלק מהמנגנונים האלה על ידי הרג חלק מהנוירונים האחראים להם. כתוצאה מכך, המוח מאבד את יכולתו לשמור על המיקרו-סביבה של הגידול שקטה, מה שיוצר עירור מסיבי – מה שמוביל להתקפים הקשורים לגליומה ולהתקדמות אגרסיבית יותר של גידולים. אנו מקווים שהממצאים שלנו להילחם בחולים עם דגליובאדום זה יובילו לדרכים חדשות. מחלה".
תורמים נוספים לעבודה זו כוללים Yeunjung Ko, Rachel N. Curry, Junsung Woo, Roger Ho, Peihao He, Ashley Puentes, Yuhui Yang, Khatri Latha, Eric A. Goethe, Spencer Lea, Gain Seo, Yufei Deng, YeEun Kim, Rajan Patel, A. AkiCh Yuh Khan, Kwan and Serin-Harmanci, כולם במכללת ביילור לרפואה.
עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מה-NIH (R35NS132230, R01CA284455, R01NS124093, U01CA281902 ו-R01CA120813). Core Genomics של Baylor College of Medicine נתמך על ידי מענקי NIH Shared Instrument (S10OD023469 ו-S10OD025240), P30EY002520 ומענק CPRIT RP200504. Core Baylor College of Medicine פתולוגיה והיסטולוגיה נתמך על ידי NCI-CA125124.
