מדענים חקרו מיליון תאי חיסון ומצאו רמזים לסיכון למחלות עתידיות

ניתוח גורף של תאי הדם הלבנים הנפוצים ביותר בגוף בוחן כיצד ההבדלים המולקולריים ביניהם קשורים למחלות קשות, לבריאות מטבולית ולסיכון למחלות עתידיות.

מחקר: אטלס חד-תא של נויטרופילים אנושיים חושף הטרוגניות נויטרופילים על פני בריאות ומחלות. קרדיט תמונה: עריף ביזוואז / Shutterstock

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת אימונולוגיה של הטבע מציג אטלס חד-תא של נויטרופילים אנושיים (SCAHN), המציע תובנות חדשות כיצד מתנהגים תאי חיסון אלו בבריאות ובמחלות. החוקרים קשרו דפוסי פעילות של גן נויטרופילים לתוצאות סרטן, לבריאות מטבולית ולסיכון למוות בטווח הארוך. דפוסים אלה סייעו גם לזהות סיכון תמותה בקרב אנשים עם מחלה חריפה בעת הצגת בית החולים. הממצאים מצביעים על כך שפרופיל נויטרופילים עשוי בסופו של דבר לתרום להערכת סיכונים קליניים, עד לאימות פרוספקטיבית.

נויטרופילים הם תאי הדם הלבנים הנפוצים ביותר (WBCs) בדם אדם. תת-הקבוצות שלהם מבצעות פונקציות ברורות בבריאות ובמחלות, כולל הגנה אנטי-מיקרוביאלית, תיקון רקמות, הומאוסטזיס ואפונון של חסינות אדפטיבית. רצף RNA חד-תא מוקדם יותר (scRNA-seqמחקרים בחנו מגוון נויטרופילים, אך הם בדרך כלל כיסו תנאים מוגבלים ונבדלו בהליכי המעבדה, שיטות ניתוח הנתונים ומערכות הסיווג שלהם.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים יצרו את SCAHN על ידי חיבור נתונים ממספר קבוצות כדי לחקור הבדלים בתתי-סוגי נויטרופילים ופעילות גנים על פני רקמות, מינים ומצבי בריאות. כדי לבנות את האטלס, הם אספו מערכי נתונים של scRNA-seq אנושיים ממאגרים ציבוריים.

SCAHN ריכז נתונים על כמיליון נויטרופילים אנושיים, תוך שימוש ב-43 מערכי נתונים של scRNA-seq הכוללים 781 דגימות. הניתוח כלל דגימות מדם טבורי, דם היקפי, ריאות, מח עצם, מעי גס, כבד, טחול ולבלב. מערכי הנתונים ייצגו משתתפים בריאים וחולים עם זיהומים, מצבים אוטואימוניים, מחלות לב וכלי דם (CVD), סוכרת או מספר סוגים של סרטן.

הצוות מיפה נויטרופילים מעכברים ופרימטים לא אנושיים להתייחסות האנושית ואימת התכתבות בין אדם לעכבר על ידי הקרנת נתוני NeuMap על SCAHN. החוקרים בחנו את חתימות המשנה של נויטרופילים ואת הקשר שלהן עם תוצאות קליניות על פני 8,205 ביופסיות גידולים מאטלס גנום הסרטן (TCGA).

הצוות ביצע ניתוח העשרה של סט גנים (GSEA) והשתמש בנתונים תעתיקים מדם מלא ממשתתפים בריאים במחקר הלב של פרמינגהם (FHS) כדי להעריך אם מדד מסת הגוף (BMI) הסביר את ההבדלים בין המינים. אותו ניתוח חקר קשרים בין דפוסי פעילות גן נויטרופילים, אינדיקטורים מטבוליים כגון גלוקוז, המוגלובין מסוכרר (HbA1c), טריגליצרידים וליפופרוטאינים בצפיפות גבוהה (HDL) כולסטרול, והסבירות לפתח סוכרת, סרטן או מחלות לב וכלי דם.

הקשר בין ציוני החתימה של גן נויטרופילים ותמותה לטווח קצר נבדק על פני מספר קבוצות של מחלות קריטיות עצמאיות. הקשרים בין ציוני החתימה ותמותה מכל הסיבות הוערכו במעקב של חמש, שבע ו-10 שנים בקבוצת פרמינגהם.

הצוות ניתח רישומי בריאות אלקטרוניים מ-430,588 חולים מתאימים בשני מאגרי מידע רפואיים כדי לחקור אם ספירת נויטרופילים שגרתית קשורה למחלה כרונית ולמוות מכל סיבה שהיא.

תוצאות

האטלס כיסה יותר מ-20 רקמות ומחלות בתשע מדינות ושבע פלטפורמות רצף. ניתוח של 17,023 תעתיקי דם בתפזורת על פני 40 מערכי נתונים קישרו חתימות ספציפיות לנויטרופילים לתמותה חריפה, תוצאות סרטן, חוסר תפקוד מטבולי ותמותה ארוכת טווח מכל סיבה.

תת-קבוצות נויטרופילים שיקפו שלבים שונים של התבגרות ופעילות חיסונית. אזורוצידין לא בוגר 1 (AZU1)- ולקטוטרנספרין (LTFתת-קבוצות המבטאות היו נפוצות יותר במח עצם, בדם טבורי ובטחול. חתימות גנים הקשורות לנויטרופילים לא בשלים היו ברורים יותר אצל גברים, בעוד שבדרך כלל הראו נקבות פרופילים חזקים יותר הקשורים לאינטרפרון ובוגרים של נויטרופילים. ההבדלים בחתימות לא בשלות וקשורות לאינטרפרון נותרו לאחר שהתייחסו ל-BMI, גיל וסטטוס עישון. השוואות בין מינים זיהו מצבי נויטרופילים משותפים לצד הבדלים בביטוי גנים הקשורים לגרגרים ודלקתיות בין בני אדם ועכברים.

מטריקס מטלופרוטאינז-9 (MMP9), תת-קבוצות AZU1 ו-LTF היו נפוצות יותר במחלת נגיף הקורונה הקשה 2019 (COVID 19) ואלח דם חיידקי, לצד ביטוי מוגבר של דיכוי חיסוני וגנים הקשורים לדלקת. מספר חתימות נויטרופילים לא בשלות ומפרקות נקשרו לחומרת מחלה ותמותה גבוהות יותר, בעוד שצביר התמיינות 74 (CD74חתימות הקשורות ל-) נקשרו לתוצאות טובות יותר. ניתוח תת-קבוצות גישוש של ניסוי SAVE-MORE מצא שטיפול ב-anakinra היה קשור לתמותה נמוכה משמעותית בתוך 28 או 30 ימים בקרב חולי COVID-19 מאושפזים עם קו בסיס נמוך IL1B ביטוי גנים.

גידולים לפני טיפול הראו העשרה של מספר תת-קבוצות נויטרופילים דלקתיים, שחלקם היו קשורים לתאי T מותשים, להעשרת תאי T מווסתת או להפחתת פרופורציות של תאי רוצח טבעי. בניתוחים נפרדים של נתוני ביטוי גנים של גידולים רבים, חתימות דלקתיות נבחרות היו קשורות להישרדות ירודה יותר, בעוד שחתימות הקשורות ל-CD74 נקשרו להישרדות טובה יותר. החוקרים מצאו גם שחוסר בשלות תעתיק לא בהכרח מצביע על תפקוד מדכא חיסון, כאשר ביטוי גנים הקשור לדיכוי מרוכז בתתי קבוצות מסוימות.

חתימות גן נויטרופילים נבחרות נקשרו לאינדיקטורים מטבוליים פחות טובים, סוכרת וסיכון גבוה יותר למוות מכל סיבה שהיא. בניתוח פרמינגהם, מספר חתימות נקשרו לאבחנה של סרטן בתוך שבע שנים, אך אף אחת מהן לא הראתה קשר משמעותי לאבחנה חדשה של מחלות לב וכלי דם באותה תקופה. ניתוחי רשומות רפואיות אלקטרוניות קישרו גם ספירת נויטרופילים גבוהה יותר, אפילו בטווח הנורמלי ובאנשים ללא תחלואה נלווית, לסיכון מוגבר למספר מחלות כרוניות ובקבוצת סטנפורד, תמותה גבוהה יותר. ממצאים אלו מצביעים על כך שפרופילים של נויטרופילים וספירות שגרתיות עשויות לסייע בזיהוי סיכון למחלה לטווח ארוך אם יאושרו באופן פרוספקטיבי.

מַסְקָנָה

בסך הכל, SCAHN מציעה תובנה חדשה לגבי מגוון נויטרופילים על פני רקמות ומצבי מחלה, כולל זיהום וסרטן. הממצאים קושרים את פעילות הגנים של נויטרופילים וספירת תאים לבריאות מטבולית, סיכון למחלות כרוניות והישרדות, מה שמצביע על כך שאמצעים אלה עשויים לסייע בזיהוי חולים בסיכון מוגבר. הניתוחים הרטרוספקטיביים אינם יכולים לבסס סיבתיות או להוכיח ערך ניבוי קליני. המחברים מכירים בשונות בשיטות רצף, כיסוי מחלה לא שלם והטיות פוטנציאליות ברשומות בריאות אלקטרוניות. יש צורך במחקרים פרוספקטיביים וניתוחים משולבים של תא בודד ופרוטאומי לפני יישום קליני.