ריפוי גנטי ומשקפי מגן מיוחדים עוזרים לחלק מהמבוגרים העיוורים לזהות שוב חפצים

מדענים בודקים אם תאי עצב רשתית שורדים, חלבון רגיש לאור ומשקפי מגן שעוצבו במיוחד יכולים להציע דרך חדשה לעבד מידע חזותי לאחר אובדן ראייה חמור.

מחקר: טיפול אופטוגנטי לשיקום היבטים של תפקוד חזותי. קרדיט תמונה: קתרינה קון / Shutterstock

לאחרונה New England Journal of Medicine המחקר העריך את הבטיחות והתפקוד החזותי הראשוני של טיפול אופטוגנטי במבוגרים עם רטיניטיס פיגמנטוזה מתקדמת.

אסטרטגיות טיפול אופטוגנטיות עבור רטיניטיס פיגמנטוזה

רטיניטיס פיגמנטוזה מקיפה קבוצה הטרוגנית גנטית של ניוונות רשתית תורשתיים, בעיקר מונוגניים, המסומנים באובדן מתקדם של קולטן פוטו שעלול להוביל לעיוורון בלתי הפיך. יותר מ-100 וריאנטים של גנים זוהו כגורמים למחלה, המשפיעה על למעלה מ-1.5 מיליון אנשים ברחבי העולם.

טיפול הגדלת גנים למוטציות RPE65 הראה תועלת קלינית מסוימת, אך ברוב המקרים של רטיניטיס פיגמנטוזה אין טיפולים מאושרים.

שחזור ראייה אופטוגנטית שואף להחדיר מחדש רגישות לאור על ידי העברת גנים המקודדים חלבונים רגישים לאור לתוך נוירונים שרידים ברשתית, המציע אסטרטגיה טיפולית בלתי תלויה במוטציה.

שיטה בולטת כוללת מתן תוך-זגוגית של וקטור ויראלי הקשור לאדנו (AAV) קידוד ChrimsonR–tdTomato (GS030-Drug Product) תחת מקדם CAG. ChrimsonR הוא תעלת קטיון לא סלקטיבית המופעלת על ידי אור ענברי (כ-590 ננומטר), בעוד tdTomato משפר את לוקליזציה של הממברנה.

מחקרי פרימטים פרה-קליניים הדגימו מיקוד יעיל והפעלה קלה של תאי גנגליון פריפובאליים, המיוחסים לחדירת AAV דרך הממברנה המגבילה הפנימית באזור הרגל.

ביטוי ChrimsonR משלים על ידי משקפי מעוררי אור (GS030-MD) המצוידים במצלמה המזהה שינויים בעוצמת האור ומקרינה פעימות אור של 595 ננומטר על הרשתית, תוך מזעור פוטו-רעילות והתכווצות אישונים תוך תמיכה בהפעלת ערוץ כמעט מקסימלית.

גישה זו מאפשרת לתאי עצב רשתית שורדים להגיב לפולסי אור מהמשקפיים מבלי להסתמך על קולטנים פגומים. דוח הוכחת מושג ראשון באדם תיאר התאוששות ראייה חלקית אצל משתתף אחד עם מחלה מתקדמת, שנכלל גם במחקר הנוכחי.

הערכת הבטיחות והתוצאות החזותיות של GS030 בחולים עם רטיניטיס פיגמנטוזה

מחקר PIONEER שלב 1 הנוכחי, רב-מרכזי, פתוח ולא אקראי העריך את הבטיחות וההשפעות החקרניות על תפקוד הראייה של GS030, המורכב מוקטור אופטוגני תוך-זגוגי (AAV2.7m8-CAG-ChrimsonR-tdTomato) ומשקפי מגן מעוררי אור, במבוגרים עם פיגמנט מתקדם של retinitis.

תפקוד הראייה הוערך באמצעות סף גירוי בשדה מלא (FST) בדיקות לרגישות לאור; משימות התנהגותיות הכוללות זיהוי אובייקטים, לוקליזציה, מגע והבחנה של כיוון סרגל; ו EEG הקלטות להערכת תגובות קליפת המוח.

מדידות FST לפני ואחרי הזרקה הושוו באמצעות המשקפיים; בדיקות התנהגות ו-EEG השוו ביצועים עם ובלי המשקפיים, עם העין הלא מטופלת.

ירידה של לפחות 0.6 יחידות לוג, שווה ערך לרגישות לאור גדולה פי ארבעה, נחשבה לשיפור FST בעל משמעות קלינית. סף זה התבסס על מחקר מוקדם יותר ולא צוין מראש בפרוטוקול. החוקרים חישבו שיפורי דיוק התנהגותי ודיוק פענוח EEG כדי לכמת שיפורים במכשיר.

עשרה משתתפים נרשמו לשלוש קבוצות מינון עוקבות (5.0×10^10, 1.5×10^11 ו-5.0×10^11 גנומים וקטורים לעין), עם משתתף נוסף בקבוצת המינון הגבוה ביותר. כל אחד קיבל זריקה בודדת בעין הרואה גרוע יותר.

לכל המשתתפים הייתה לקות ראייה עמוקה בעין זו, המוגדרת כחדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר של תנועת היד, תפיסת אור או אי תפיסת אור. התוצאה העיקרית הייתה בטיחות, שהוערכה לפי השכיחות והחומרה של תופעות לוואי עיניות ומערכתיות, שינויים בלחץ התוך עיני, הדמיה של הרשתית ותגובות חיסוניות הן לוקטור והן לחלבונים.

בטיחות וסובלנות

למחקר נכללו 10 מבוגרים עם עיוורון חוקי כתוצאה מרטיניטיס פיגמנטוזה, בגיל ממוצע של 54.8 שנים. המשתתפים חולקו לקבוצות במינון נמוך, בינוני וגבוה.

עד נובמבר 2024, ארבעה סיימו מעקב של 5 שנים, לארבעה אחרים היה מעקב של שנתיים עד 4.5 שנים, ושניים פרשו מוקדם (אחד לפני ואחד אחרי בדיקות התנהגותיות).

כל המשתתפים עברו הערכות בטיחות ובדיקות רגישות לאור. לפחות שמונה השלימו כל מבחן התנהגותי חזותי.

שני משתתפים לא סיימו את כל בדיקות ההתנהגות: אחד פרש מוקדם, ואחד דחה אך המשיך בבדיקות בטיחות. אף אחד לא הפסיק את הטיפול בגלל תופעות לוואי.

לתשעה משתתפים היו 34 תופעות לוואי עיניות, לרוב קלות או בינוניות, כאשר אירוע אחד חמור אך חולף כלל חסימת עורק רשתית מרכזית מיד לאחר ההזרקה שחלפה תוך דקות.

תופעות לוואי מערכתיות הסתכמו ב-70, כולל שישה אירועים חמורים; אף אחד לא יוחס לווקטור או לזריקה, בעוד שלושה אירועים קלים נקשרו למשקפיים.

לחץ תוך עיני היה בדרך כלל תקין, עם עליות קצרות לאחר ההזרקה בשבעה משתתפים. דלקת עיניים התרחשה בשבעה משתתפים, לעתים קרובות יותר במינונים גבוהים יותר, ונעלמה עם טיפול סטנדרטי.

לשני משתתפים הייתה התקדמות של אטימות העדשה, אך לרובם היה מצב העדשה יציב. המבנה והעובי של הרשתית לא השתנו, חיוורון דיסק אופטי היה קיים מקו הבסיס, ותמונות קרקעית הקרקע נותרו יציבות.

רק שינויים מבודדים הופיעו ב-Fundus autofluorescence, ככל הנראה מגורמים טכניים.

למשתתף אחד במינון גבוה הייתה תגובה חיסונית תאית מתמשכת, ולחמישה היו עלייה של פי עשרה לפחות בטיטרי נוגדנים מנטרלים. וֶקטוֹר DNA לא ניתן היה לגלות בדם משלושה חודשים ואילך בתשעה משתתפים; לאחד מהם הייתה מדגם חיובי לאחר שישה חודשים.

תפקוד חזותי ותוצאות התנהגותיות

לאחר הטיפול, רגישות לאור השתפרה בשבעה משתתפים במהלך הבדיקה עם המשקפיים, כאשר שישה השיגו הישגים משמעותיים מבחינה קלינית. שלושה לא הראו שיפור או החמרה.

שמונה משתתפים סיימו מבחנים התנהגותיים חזותיים עם ובלי משקפי מגן. במבחן המחברת, חמישה משתתפים זיהו את החפץ בצורה מדויקת יותר באמצעות משקפי מגן.

על פני כל שמונת המשתתפים, הדיוק הממוצע גדל בכ-22 נקודות אחוז לזיהוי, 13 עבור לוקליזציה ו-12 עבור מגע.

במבחן תיבת סיכות, ארבעה משתתפים הציגו ביצועים טובים יותר בזיהוי, עם עליות ממוצעות של 18, 11 ו-9 נקודות עבור המשימות המתאימות על פני כל שמונת המשתתפים. חמישה השתפרו במבחן התמצאות בר, עם עלייה ממוצעת של 15 נקודות אחוז.

לארבעה משתתפים היו שיפורים התנהגותיים עקביים ונחשבו כמגיבים, תוך שימוש בהגדרה שפותחה במהלך ניתוחים חקרניים ולא שצוינה מראש בפרוטוקול.

הרווחים שלהם בזיהוי מחברת היו עקביים על פני הערכות חוזרות ונשנות שנמשכו כ-1 עד 1.5 שנים. שלושה מהמשיבים הללו דיווחו גם על תחושות חזותיות דמויות רטט עם המשקפיים.

המגיבים עמדו בממוצע על יותר אימונים מאשר לא מגיבים. חשיפה גדולה יותר לאימון הייתה קשורה לביצועים התנהגותיים מדויקים יותר, אך זה לא קבע סיבתיות.

קשרים עם מינון וקטור וחדות ראייה בסיסית היו חלשים או נעדרו. הישגי דיוק התנהגותי היו מתואמים באופן מתון עם שינויים בחדות הראייה, בעוד שהקשר עם שינויים ברגישות לאור היה לא מדויק ותואם ללא מתאם.

הקלטות EEG בחמישה משתתפים נבחרים, כולל ארבעה מגיבים התנהגותיים, הראו דיוק ממוצע גבוה יותר של פענוח עם משקפי מגן במהלך בדיקות פקוחות עיניים, בהתאם לאותות חזותיים שהגיעו לקליפת המוח במקום לבסס את יעילות הטיפול.

דיוק פענוח EEG נמצא בקורלציה עם זיהוי ולוקליזציה מדויקים יותר של אובייקטים, אך ניתוחים אלה כללו מעט מאוד משתתפים.

מסקנות

הטיפול הגנטי נסבל בדרך כלל במחקר שלב 1 קטן זה, כאשר רוב תופעות הלוואי העייניות היו קלות או בינוניות אך חסימת עורק רשתית חולפת אחת.

שבעה משתתפים הראו רגישות משופרת לאור, וארבעה מתוך שמונה שהשלימו הערכות התנהגותיות הראו הישגים צנועים בזיהוי או הבחנה של אובייקטים בעת השימוש במשקפי המגן. שיפורים אלה לא החזירו ראייה מפורטת או צבעונית.

ממצאי ה-EEG היו עקביים עם אותות חזותיים שהגיעו למוח, אך המדגם שנבחר וההערכות הלא מדויקות מגבילים את הפרשנות.

חשיפה לאימון הייתה קשורה לביצועים התנהגותיים טובים יותר, אך לא הוכחה סיבתיות. יש צורך במחקרים מבוקרים גדולים יותר כדי לבסס יעילות ולהעריך בטיחות לטווח ארוך יותר.