תוצר לוואי חיידקי המיוצר במעיים עשוי לשנות את תאי החיסון לפני התרחשות שבץ מוחי, ולהציע רמזים חדשים מדוע פגיעה מוחית יכולה להשתנות כל כך בחומרתה.
מחקר: מיקרוביוטה של המעיים מקדמת את חומרת השבץ באמצעות ה-AHR בתאים דנדריטים במעי. קרדיט תמונה: Perupalustrator / Shutterstock.com
מחקרים אחרונים הראו שחיידקי מעיים מווסתים את תפקוד מערכת החיסון ואת הסיכון להפרעות נוירולוגיות. על ידי אפנון חסינות מערכתית, המיקרוביום של המעי עשוי להשפיע על תוצאות שבץ מוחי. ציר בטן-מוח (GBA) תפקוד לקוי עלול להחמיר את הפגיעה הנוירולוגית; עם זאת, המנגנונים הביולוגיים העומדים בבסיס השינויים הללו אינם ברורים.
מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תָא מצביע על כך שחיידקי מעיים עשויים להשפיע על חומרת שבץ איסכמי באמצעות קולטן פחמימנים אריל (AHR) איתות המווסת את התא הדנדריטי (זֶרֶם יָשָׁר) פונקציה.
מעקב אחר המסלול החיסוני של המעי למוח
במחקר זה, החוקרים חקרו כיצד הרכב החיידקים במעיים משפיע על תוצאות שבץ מוחי באמצעות ויסות תלוי AHR של DCs במעיים ותגובות תאי T במורד הזרם.
שימוש בחסימה חולפת בעורק המוח האמצעי (tMCAO) מודל, הצוות ביצע חקירות מטאנומיות כדי להעריך פרופילים מיקרוביאליים הקשורים לחומרת שבץ מוחי. בעכברים, חומרת השבץ סווגה באמצעות מדד מורכב של גודל האוטם, ליקויים סנסומוטוריים וירידה במשקל לאחר שלושה ימים של שבץ. תרבות סלקטיבית ורצף גנום שלם (WGS) אישר העשרת חיידקים.
כדי להעריך אם חיידקים מחולי שבץ משפיעים על DCs ועל תוצאות שבץ מוחי, החוקרים ביצעו השתלת מיקרוביוטה צואתית (FMT) ניסויים. הם השיגו דגימות מאנשים עם חומרה שונה של ליקויים נוירולוגיים ולאחר מכן השתלו אותם בעכברים בעקבות טיפול אנטיביוטי. סולם השבץ הלאומי של המכונים הלאומיים (NIHSSציוני ≤3.0 מייצגים ליקוי נוירולוגי קל, בעוד ש-NIHSS של 13 ומעלה הצביע על ליקויים בינוניים עד חמורים לבחירת תורמי FMT. ניתוח נפרד השווה אינדול צואה בין מטופלים עם ציוני NIHSS מתחת ל-5 לבין אלו עם ציוני 5 ומעלה.
באמצעות מבחני Kovács, הם מדדו רמות אינדול בדגימות איליאום, פלזמה, צואה ושתן, עם ספקטרומטריית מסה לכימות ספציפית יותר של אינדול איליאלי. זה עזר לחוקרים לחקור אם חילוף החומרים של טריפטופן מיקרוביאלי השפיע על תוצאות שבץ מוחי באמצעות תגובות חיסוניות במעיים מבוססות AHR.
כדי למפות ביטוי AHR על פני תאים ואיברים חיסוניים, החוקרים ביצעו ציטומטריית זרימה וקירוב והשלכה אחידה של סעפת (UMAP). הם גם ביצעו רצף RNA חד-תא (scRNA-seq), ביטוי גנים דיפרנציאלי (DEG), וניתוח רכיבים עיקריים (PCA) כדי להעריך שינויים בביטוי הגנים. באמצעות CH-223191, הצוות חקר האם חסימת AHR יכולה להפוך את הממצאים עם ובלי תא T רגולטורי (טרג) דלדול.
חיידקי מעיים המייצרים אינדול גורמים לאירוע מוחי חמור יותר
במחקר זה, 43% מהעכברים פיתחו שבץ חמור. מגוון החיידקים האיליאלי והרכב הקהילה היו שונים עם חומרת השבץ. שבץ חמור היה קשור לדלדול של מספר אנאירובים חובה, כולל Muribaculaceae ו-Akkermansiaceae, ועם העשרה של E. coli יחסית לעכברים המופעלים בדמה. לַמרוֹת E. coli היה גם נפוץ יותר באירוע מוחי חמור מאשר בינוני, השוואה זו לא הייתה מובהקת סטטיסטית.
בעכברים, מתן אינדול לפני שבץ הגדיל את נפח האוטם ואת החסרים הנוירולוגיים. במקביל, קולוניזציה עם חסר אינדול E. coli זן גרם לפציעה פחות חמורה מאשר התיישבות עם מייצר אינדול E. coli. בקבוצת חולים קטנה, אינדול צואה היה גבוה יותר באירוע מוחי בינוני עד חמור ובקורלציה עם ציון NIHSS, תמיכה בקשר, ולא קשר סיבתי בבני אדם. אינדול גם גרר תגובות מבוססות AHR ב-DCs בַּמַבחֵנָהבעוד שהשפעותיו המזיקות על שבץ ניסיוני היו תלויות באיתות AHR בתאי CD11c+.
עם אובדן AHR, קולטן כימוקין מסוג CC 7 (CCR7פעילות נדידה מבוססת ) עלתה ב-DCs במעיים. מתן CH-223191 גם הגביר את הצטברות DCs שמקורם במעיים בקרום המוח ובלוטות הלימפה המזנטריות והיה קשור לתדרים גבוהים יותר של Treg קרום המוח ופחות דלקת עצבית.
דלדול ניסיוני של Tregs ביטל את ההשפעה הנוירו-הגנתית המוקדמת של עיכוב AHR, אם כי תאים דנדריטים מסוג 1 מעיים קונבנציונליים (cDC1s) עדיין גדל. בעלי חיים חסרי AHR הראו השפעות מזיקות מוחלשות מייצור אינדול E. coliמתן אינדול ומיקרוביוטה שהועברו מחולי שבץ. בעכברים התיישבו עם E. coli זנים שלא יכלו לייצר אינדול, חסרים סנסומוטוריים ונפח אוטם היו נמוכים יותר מאשר בעכברים שהתיישבו עם אינדול מייצר E. coliהמצביע על כך שתקשורת מיקרוביום-AHR עשויה לתכנת תגובות חיסוניות במעיים לפני מתרחשת פגיעה מוחית איסכמית.
שבץ מוחי יצר שינויים מוגבלים ותלויי זמן בגנים קנוניים המגיבים ל-AHR. Cyp1a1 ו אהר הופחתו באופן זמני לאורך המעי 16 שעות לאחר שבץ מוחי וחזרו לקו הבסיס ב-72 שעות. Cyp1b1 עלייה סלקטיבית באיליאום לאחר 72 שעות, אותה מיקום ונקודת זמן שבה ייצור אינדול E. coli מוּרחָב.
בעכברים חסרי AHR בתאי CD11c+, תאים דנדריטים רגילים מסוג 2 (cDC2s) ומקרופאגים דלקתיים הראו ביטוי מופחת של מספר גנים הקשורים לדלקת. ציטוקינים דלקתיים מערכתיים הראו גם מגמות מתונות, אם כי הבדלים אלו לא היו מובהקים סטטיסטית. תוצאות אלו אינן מבססות תגובה ציטוקינים אנטי דלקתית דומה בחולים.
AHR התבטא מאוד בתאי מערכת החיסון בתוך האיליאום, במיוחד ברוצח טבעי (NK) תאים, מונוציטים, מקרופאגים ותאים דנדריטים שמקורם במונוציטים (moDCs). במוח ובקרום המוח, cDC1s הדגימו את הביטוי החזק ביותר של AHR.
בניתוחים מטאנומיים אנושיים, E. coli ו tnaA הועשרו בחולים עם שבץ איסכמי בהשוואה לביקורות. גבוה יותר tnaA שפע היה קשור גם לתוצאות תפקודיות שליליות 90 יום לאחר שבץ מוחי בניתוחים לא מותאמים. עם זאת, לאחר התאמה לגורמים קליניים, tnaA הראה מגמה חזקה ולא קשר עצמאי מובהק סטטיסטית עם תוצאות גרועות, בעוד E. coli לא היה קשור עוד לתוצאות.
האם המיקרוביום של המעי יכול לעצב את חומרת השבץ?
הממצאים מצביעים על כך שאינטראקציות מארח-מיקרוביום עשויות להשפיע על אוכלוסיות תאי T. Tregs מרסנים דלקת עצבית ומעודדים החלמה, והניסויים הראו שעיכוב AHR תרופתי הגביר את תגובות Treg. דלדול מכוון של Treg הסיר את ההשפעה הנוירו-פרוטקטיבית המוקדמת של עיכוב AHR, מה שמעיד על כך ש-Tregs נדרשו להגנה זו בעכברים. המחקר לא קבע כי איתות AHR מונע על ידי מיקרוביום מדלדל את Tregs.
טיפול מערכתי CH-223191 יכול להשפיע על סוגי תאים מעבר ל-DCs, בעוד שממצאי המיקרוביוטה האנושיים היו קורלטיביים. החוקרים מצהירים כי נחוצים קבוצות אנושיות פוטנציאליות גדולות יותר, מחקרים בחיות נקבות ועבודה בתאי מעיים אחרים כדי לבדוק באיזו רחבה מנגנונים אלו חלים.
חקר הבדלים בין-אישיים במטבוליזם של טריפטופן יכול לעזור לקבוע אם חילוף החומרים של טריפטופן מיקרוביאלי יכול בסופו של דבר להעריך הערכות לגבי רגישות וחומרת שבץ. ההעשרה של tnaAחיידקים המקודדים בחולים עם שבץ ובאנשים עם השמנת יתר או סוכרת מסוג 2 תומך במחקר נוסף של אפשרות זו. ובכל זאת, הוא אינו מבסס את חילוף החומרים של טריפטופן מיקרוביאלי כסמן ביולוגי קליני או כמטרת טיפול בבני אדם.
