חוקרים מאוניברסיטת טקסס באוסטין חברו למנהיג התרופות אלי לילי וחברת כדי לחשוף מידע חדש על ננו-חלקיקי ליפידים של mRNA (LNPs), הטכנולוגיה מאחורי חיסוני COVID-19 וטיפולים חשובים אחרים, וכיצד להפוך אותו ליעיל יותר.
המחקר המשותף, הכולל גם חוקרים מאוניברסיטת בוסטון, מתמקד באופן שבו תרופות ה-mRNA-LNP מאוחסנות ומופצות על פני הגלובוס, לעתים קרובות מוקפאות, וכיצד תנאים אלו משפיעים על מידת העבודה של החלקיקים הללו עד שהם מגיעים לחולה. בחירה ב"מאגרי אחסון" הנכונים יכולה לעצב ישירות את המבנה הפנימי של הננו-חלקיק, השולט באיזו יעילות ה-mRNA מועבר לתאים והופך לחלבון. שלב קריטי זה קובע בסופו של דבר את יעילות הטיפול, בין אם זה עבור חיסון או טיפול לעריכת גנים.
"המחקר שלנו מראה שמשהו פשוט כמו פתרון האחסון יכול לעשות הבדל עצום ביעילות תרופות ה-mRNA", אמר אלכס מראס, עוזר פרופסור במחלקה להנדסת מכונות של בית הספר להנדסה קוקרל ואחד החוקרים המובילים של המחקר שפורסם ב-ACS Nano. "על ידי הבנת האופן שבו מולקולות החיץ משפיעות על ננו-מבנה החלקיקים והאינטראקציות שלהן עם תאים סלולריים, אנו יכולים לעזור להפוך את הטיפולים הללו ליציבים ויעילים יותר, גם לאחר שהם הוקפאו ונשלחו מסביב לעולם."
נשאי mRNA זעירים הנקראים ננו-חלקיקים שומנים מעבירים הוראות גנטיות לתאים, מה שמניע אותם לייצר חלבונים המטפלים או מונעים מחלות. מערכת זו, אומרים החוקרים, היא תקן הזהב לאספקת RNA טיפולי, אך היא עדיין מתמודדת עם אתגרים.
תמיסת החיץ משמשת לשמירה על יציבות של חלקיקים אלו במהלך ההקפאה והמשלוח, אך זה הוכיח את עצמו כאתגר גדול מכיוון שכלי הרכב הננו-חלקיקים הללו יכולים להיות רגישים לשינויים במאפיינים כמו גודל, אחידות, או עד כמה הם עוטפים את מטען ה-mRNA הטיפולי שלהם.
צוות המחקר חקר כיצד מאגרי אחסון שונים, באופן ספציפי טריס, היסטידין וציטראט, משפיעים על המבנה הפנימי, היציבות ויעילות האספקה של mRNA-LNPs. הניסויים שלהם גילו שסוג וריכוז המאגר לא רק משפיעים על מידת יכולתם של הננו-חלקיקים לשרוד את ההקפאה וההפשרה, אלא גם על השינויים המבניים שעוברים החלקיקים במהלך המסירה, השולטים באיזו יעילות הם מספקים mRNA לתאים.
חיץ ציטראט עזר לננו-חלקיקים לספק mRNA ביעילות רבה יותר כשהם מאוחסנים במקרר, אך לא הצליח להגן עליהם במהלך ההקפאה. המאגר Tris שיפר את העוצמה לאחר הקפאה והפשרה, שימור היציבות, המבנה הפנימי הרצוי ואספקת mRNA.
"חלקיקי הליפידים האלה מגנים על mRNA ועוזרים להעביר אותו לתאים, אבל גם הננו-חלקיקים עצמם רגישים לסביבת האחסון שלהם", אמר מייסאם מוחמדי-זרנקשי, דוקטורנט. סטודנט במעבדה של מראס שהיה המחבר הראשון בעיתון החדש. "אם הם הופכים לא יציבים במהלך ההקפאה וההפשרה, הם יכולים להצטבר או לאבד את המטען שלהם, להפחית את יעילות המשלוח, אז הטיפולים לא עובדים."
שיתופי הפעולה של מאראס עם לילי, שתחילתם מספר שנים בשיתוף עם פרופסור להנדסה כימית של UT אוסטין, קית' ג'ונסטון וכוללים פרויקטים נוספים המתמקדים בנוגדנים וב-siRNA, העניקו לחוקרים גישה לכלים נוספים ולדגימות רלוונטיות מבחינה פרמצבטית. הזדמנויות אלה אפשרו להם לעשות יותר ממה שהם יכולים בסביבה האקדמית, בעיקר בהגדלת סינתזת ננו-חלקיקים ובדיקתם על פני ארבעה קווי תאים אנושיים.
הוספת ההבנה המכניסטית של אינטראקציות RNA-שומנים ב-LNPs באמצעות שיתוף פעולה אקדמי מאפשרת ללילי לעצב טיפול טוב יותר. על ידי אופטימיזציה של מאגרי אחסון, היצרנים יכולים לייצר חיסוני mRNA וטיפולים חזקים יותר, מה שמבטיח שהמטופלים יקבלו את מלוא התועלת של תרופות אלו. אפילו לחיסוני ה-mRNA הטובים ביותר, כמו חיסון ה-COVID, יש הרבה מקום לשיפור. בערך 5-10% מה-mRNA מועבר כראוי למטרה. כל שיפור בכך יכול להפחית את תופעות הלוואי של טיפולים אלה.
אחת הדרכים להתגבר על משלוח לא יעיל היא פשוט לתת יותר חומר, אבל מינונים גבוהים יותר יכולים גם להגביר את תופעות הלוואי. זה חלק מהסיבה שאתה עלול להרגיש מחוספס במשך יום או יומיים לאחר חיסון RNA. אם נוכל להפוך את הננו-חלקיקים הללו ליעילים יותר, אולי נוכל להשיג את אותו אפקט טיפולי במינון נמוך יותר, פוטנציאל להפחית את תופעות הלוואי הללו ולהקל על הטיפולים הללו על המטופלים".
אלכס מראס, פרופסור עוזר בבית הספר להנדסה קוקרל, אוניברסיטת טקסס באוסטין
