חוקרים מאוניברסיטת ניו יורק הכשירו מודל בינה מלאכותית כדי ללמוד דפוסים כימיים הקשורים ליציבות במולקולות דמויות תרופה ולחזות במדויק היכן יש למקם את אטומי המימן שלהם.
המחקר שלהם, פורסם בכתב העת מדע כימיהעוסק באתגר רב שנים בתכנון מולקולרי ובגילוי תרופות: כיצד לקבוע במהירות ובאמינות את הצורה היציבה של מולקולות שחולקות נוסחה מולקולרית אך הופכות בקלות לצורות שונות.
הרבה מולקולות דמויות תרופה יכולות להתקיים בשתי צורות או יותר הקשורות זו לזו הנקראות טאוטומרים. אטום מימן נע מאתר אחד לאחר, מלווה בשינוי בדפוס הקשר.
למרות שזה עשוי להיראות כמו שינוי קטן, טאוטומרים שונים של אותה מולקולה יכולים לשנות את אופן האינטראקציה של מולקולה עם יעד חלבון. הקצאה נכונה של tautomer היא כתוצאה מכך חשובה עבור מודלים מולקולריים וגילוי תרופות מבוסס מבנה."
Yingkai Zhang, פרופסור לכימיה ב-NYU ומחבר בכיר של המחקר
עם זאת, קביעת הטאוטומר הנכון נותרה אתגר כמו למצוא מחט בערימת שחת נעה. זה, בין השאר, בגלל מחסור בנתונים ניסיוניים המאפיינים מבני tautomer. לדוגמה, ב-Protein Data Bank, מאגר עולמי של מבנים תלת-ממדיים של מולקולות ביולוגיות גדולות שנמצא בשימוש נרחב במחקר ביולוגי, המיקום של אטומי מימן שמבדילים בין טאוטומר אחד למשנהו אינו זמין בדרך כלל. בנק הנתונים של חלבון מכיל מבנים מולקולריים שנקבעים ברובם בשיטות ניסוי כגון קריסטלוגרפיה של קרני רנטגן, אך הרזולוציה של מבני רנטגן מקרומולקולריים אינה מספיקה בדרך כלל כדי לאתר את מיקומם של אטומי מימן בצורה מהימנה. כתוצאה מכך, מיקומי מימן – ולפיכך המצב הטאוטומרי של מולקולה – צריכות להיות לעתים קרובות להסיק על ידי מדענים.
גם שיטות אחרות נופלות. שימוש במכניקת קוונטים להערכת טאוטומרים הוא לעתים קרובות תובעני מדי מבחינה חישובית ויקר מדי לסינון ספריות מלאות, בעוד שלמידת מכונה מוגבלת על ידי מערכי הנתונים הקטנים יחסית של טאוטומרים המאופיינים בניסוי בתמיסה, אשר נוטים להכיל רק כמה מאות מולקולות.
לעומת זאת, מבנים רבים של גבישי רנטגן בעלי רזולוציה גבוהה של מולקולות קטנות במסד הנתונים המבניים של קיימברידג' – המאגר הגדול ביותר של מבני גביש ניסיוניים בעולם – מראים את מיקומם של אטומי מימן.
"הבנו שעמדות מימן שנפתרו בניסוי במבני גביש עם מולקולות קטנות ברזולוציה גבוהה מספקות מקור בלתי מנוצל ברובו של מידע ניסיוני על יציבות הטאוטומר", אמר ג'אנג, שהוא גם חלק ממרכז ניו יורק סימונס לכימיה פיזיקלית חישובית.
שיאולין פאן, פוסט-דוקטורט במעבדה של ג'אנג והמחבר הראשון של המחקר, כרה באופן שיטתי את מסד הנתונים המבני של קיימברידג' כדי לבנות מערך נתונים המכיל יותר מ-1.1 מיליון מצבים טאוטומריים, בסדרי גודל גדולים יותר ממערכי נתונים ניסיוניים קיימים. לאחר מכן הוא אימן רשת עצבית גרפית – סוג של בינה מלאכותית המשתמשת בלמידה עמוקה כדי למצוא דפוסים בין נקודות נתונים מחוברות – כדי לחזות טאוטומרים יציבים ישירות מצורות מולקולריות דו-ממדיות, מבלי להידרש למבנים תלת-ממדיים או חישובים קוונטיים-מכניים.
כאשר החוקרים יישמו את המודל שלהם על 5,075 קומפלקסים של ליגנדים-ביו-מולקולריים של PDBbind שנמצאו ב-Protein Data Bank-עם מספר מצבים טאוטומריים אפשריים, הם זיהו 126 מקרים – כ-2.5 אחוזים – שבהם הטאוטומר הליגנד שהוקצה היה כנראה שגוי. בכל אחד מהמקרים הללו, המודל הקצה מחדש טאוטומר יציב חלופי, שהראה דפוסי קשרי מימן משופרים.
"הקצאה מחדש של הטאוטומרים הללו יצרה בדרך כלל אינטראקציות סבירות יותר מבחינה כימית. זה לא אומר שמבני החלבון שנקבעו בניסוי עצמם אינם נכונים; במקום זאת, התוצאות שלנו מצביעות על כך שהייצוג הכימי שהוקצה קודם לכן עשוי להצדיק שינוי", ציין ג'אנג.
לדוגמה, באחת המולקולות ב-Protein Data Bank, מודל הבינה המלאכותית חזה טאוטומר עם אטום מימן במיקום שונה מאשר במשימה המקורית. כתוצאה משינוי זה, הליגנד יוצר קשר מימן נוסף עם שיירי חלבון קרובים – הממחיש כיצד שינוי קטן לכאורה יכול לשנות את האינטראקציות של המולקולה עם סביבת החלבון שלה.
שימוש במודל זה כדי לזהות בצורה מדויקת יותר טאוטומר לגילוי תרופות יכול לא רק לעזור לקבוע כיצד הוא משתלב באתר קשירה לחלבונים, אלא גם לשפר סימולציות מחשב שלאחר מכן. בעת הערכת מועמדים לתרופות, סימולציות של דינמיקה מולקולרית עוקבות אחר מולקולה ויעד החלבון שלה כדי לראות כיצד הם מקיימים אינטראקציה וזזים לאורך זמן.
"חישובים אלה מחייבים את מיקומי המימן והקשר הכימי של המולקולה להיות מוקצים בצורה נכונה, ושימוש בטאוטומר שגוי יכול לשנות את האינטראקציות והדינמיקה החזויים", אמר ג'אנג.
החוקרים פרסמו את השיטה שלהם ככלי קוד פתוח, Tautomer-Predictor, שיכול לנתח במהירות ספריות מולקולריות גדולות מאוד. בבדיקה אחת, הוא עיבד כ-4.6 מיליון תרכובות ב-3.2 שעות בצומת יחיד המותאם ל-GPU.
מחברי מחקר נוספים כוללים את צ'או האן ופנגיאנג האן מהמחלקה לכימיה של NYU. מחקר זה פורסם ב מדע כימיהיומן הדגל של האגודה המלכותית לכימיה של האגודה המלכותית לכימיה, והוא חופשי לקריאה.
עבודה זו נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R35-GM127040). התוכן הוא באחריות המחברים בלבד ואינו מייצג בהכרח את הדעות הרשמיות של המכונים הלאומיים לבריאות.
