דגימות דם בארכיון שנאספו שנים לפני אבחון הסרטן נתנו לחוקרים הזדמנות נדירה לבחון האם שינויים מולקולריים ב-DNA במחזור מופיעים הרבה לפני שהמחלה מתגלה קלינית.
מחקר: דנ"א נטול תאי פלזמה לפני אבחון חושף סימנים מוקדמים של סיכון לסרטן הערמונית והשד עד שמונה שנים לפני הגילוי הקליני
מחקר שנערך לאחרונה בכתב העת גנומיקת תאים מציע כי חומצה דאוקסיריבונוקלאית נטולת תאים בכל הגנום (cfDNA) דפוסי מתילציה עשויים לסייע בריבוד הסיכון לסרטן שנים לפני האבחנה, עם ביצועים קדם-אבחוניים חזקים יותר לסרטן הערמונית מאשר לסרטן השד. בפרט, מתילציה משתיקת יכולה לעזור לרבד את הסיכון לסרטן הערמונית עד שמונה שנים לפני הגילוי הקליני, בעוד שאותות משפרי השד משתנים לפי תת-סוג המחלה ושלב.
לאלו שסווגו כסיכון גבוה היה שיעור גבוה פי 3.55 של אבחנה של סרטן הערמונית במהלך המעקב, בעוד שההערכה המקבילה לסרטן השד הייתה גבוהה פי 2.3. עם זאת, התוצאה של סרטן השד לא הייתה ודאית ולא עמדה בסף המקובל למובהקות סטטיסטית, מה שמצביע על כך שמתילציה של cfDNA בפלזמה עשויה להיות בעלת פוטנציאל לריבוד סיכון לסרטן.
גילוי מוקדם של סרטן יכול להקל על טיפול מהיר ולשפר את תוצאות המטופל ואיכות החיים. סרטן בשלבים הראשוניים קלים יותר לטיפול בהשוואה לסרטן מתקדם שאולי התפשט לרקמות ואיברים אחרים. אסטרטגיות המזהות אנשים בסיכון מוגבר לסרטן לפני אבחון קליני עשויות לאפשר הערכה והתערבות מוקדמת יותר.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, חוקרים בדקו האם רגולציה cfDNA ניתן לזהות אותות מתילציה לסיכון לסרטן השד והערמונית שנים לפני האבחנה הקלינית. הם ניתחו 491 דגימות פלזמה והשתמשו בלמידת מכונה כדי להעריך אותות מתילציה. דגימות ממשתתפים שחלו בסרטן מאוחר יותר נאספו שבועיים עד תשע שנים לפני האבחנה. בסך הכל, התקבלו 171 דגימות מאנשים שפיתחו מאוחר יותר סרטן שד, 93 מאלה שפיתחו מאוחר יותר סרטן הערמונית ו-227 מקבוצת ביקורת ללא סרטן.
לצורך ניתוח, הצוות קישר את מחקר הבריאות של אונטריו (OHS) נתונים מיותר מ-40,000 אנשים לרשומות הבריאות של רישום הסרטן הקנדי. זה עזר לזהות משתתפים שהיו נקיים מסרטן בתחילת המחקר, אך מאוחר יותר פיתחו סרטן ובקרה נבחרים התואמים לפי מין, גיל, תקופת דגימה ואורח חיים וגורמים בריאותיים כמו צריכת אלכוהול ועישון.
החוקרים ביצעו cfDNA רצף משקעים חיסוניים (cfMeDIP-seq) כדי לחקור את המתילום. לאחר אי הכללת דגימות בעלות יעילות חיסונית נמוכה או מורכבות ספרייה נמוכה, אזורים מתילטים בצורה דיפרנציאלית (DMRs) הוערכו להעשרה על פני אזורים גנומיים.
הצוות אימן מודלים של רגרסיה לוגיסטית באמצעות מערך נתונים גילוי הכולל 70% מהמשתתפים התואמים לגיל ללא סרטן ואלה שהסרטן שלהם זוהה תוך חמש שנים מתחילת המחקר. הם חקרו אם cfDNA סמני מתילציה יכולים להבחין בין אנשים שפיתחו מאוחר יותר סרטן שד או ערמונית, כולל אלו שאובחנו עד תשע שנים לאחר ההתחלה.
כדי להעריך יכולת הכללה, החוקרים בחנו cfDNA פרופילי מתילציה במערכים חיצוניים הכוללים סרטן הערמונית, קרצינומות של תאי קשקש בראש ובצוואר (HNSCCs), בקרות שאינן סרטניות, ומשתתפים עם סרטן שד מתקדם מהערכת חומצת גרעין ממוקדת לסרטן ברחבי אונטריו (אוֹקטָן) ללמוד. הם השוו אבחנה מוקדמת cfDNA DMRs עם גנומי DNA (gDNA) נתונים מהערמונית (נ = 502) ושד (נ = 846) רקמות סרטניות, רקמות נורמליות סמוכות וליקוציטים בדם היקפי (PBLs).
תוצאות
הגיל הממוצע באבחון היה 66 שנים לסרטן הערמונית ו-60 שנים לסרטן השד. גידולי הערמונית בשלב I ו-II היוו 28% ו-52% מהמקרים, בהתאמה, וציוני גליסון של 6 ו-7 היוו 32% ו-52%. בקרב קבוצת סרטן השד, גידולים בשלב I ייצגו 68% מהמקרים.
ה DMRs ממופה לעתים קרובות לאזורים רגולטוריים ולרצפים שחוזרים על עצמם. בין 38% ל-51% משפרים, מקדמים או משתיקים חופפים, בעוד ש-61% עד 86% התרחשו בתוך רצפים שחוזרים על עצמם. באלה DMRs, DNA דפוסי מתילציה הראו קווי דמיון לאלו שנצפו ברקמות סרטן ותאי חיסון. בפרט, הצוות מצא העשרה משמעותית של מסלולים דלקתיים הכוללים גורם נמק גידול אלפא (TNF-α) ואינטרלוקין-2 (IL-2)-מתמר אותות ומפעיל של שעתוק 5 (STAT5) מסמן פנימה cfDNA משתי קבוצות הסרטן.
ב cfDNA DMRs ממשתתפים עם סרטן הערמונית, נצפתה העשרה ביעד המכניסטי של rapamycin (mTOR), חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK), וירוס סרקומה של קירסטן חולדה (KRAS), ומסלולי איתות p53. ה cfDNA DMRs ממשתתפים עם סרטן השד הראו העשרה של p53, DNA מסלולי תיקון והיפוקסיה.
אותות מתילציה פנימה cfDNA אזורי משתיקי קול יכולים לרבד את הסיכון העתידי לסרטן הערמונית, כאשר אנשים בסיכון גבוה מראים סיכון גבוה פי 3.55 לאחר התאמה לגיל, צריכת אלכוהול והיסטוריה משפחתית. בעוד שההיפר-מתילציה המשפרת ניבאה באופן צנוע סרטן שד, שינויים אלה הבחינו מאוד במחלה בשלבים מאוחרים. במערך הבדיקות הממושכות, לקבוצת הסיכון הגבוה לסרטן השד היה סיכון גבוה פי 2.3 מקבוצת הסיכון הנמוך, אך ההערכה הייתה לא מדויקת ולא עמדה ברף המקובל למובהקות סטטיסטית.
פלזמה לפני אבחון cfDNA DMRs הראה מתילציה דיפרנציאלית תואמת CpG אתרים ברקמות סרטן בתפזורת בהשוואה ל PBLsאך אותות רבים הופיעו גם ברקמות נורמליות מתאימות ועשויים לשקף את הביולוגיה של רקמות המקור או של תאי מערכת החיסון. חתימת הערמונית הבחינה גם בין מחלה מקומית וגרורתית מבוססת, וחתימת השד הבחינה בסרטן שד בשלב מאוחר. באמצעות OHS-מגזרים הנגזרים של 0.15 ו-0.40, שיעורי היארעות הסרטן לשמונה שנים היו 11.3% ו-6.2% בקבוצות בסיכון גבוה לסרטן הערמונית וסרטן השד, בהתאמה, בהשוואה ל-1.8% בכל קבוצת סיכון נמוכה.
עבור סרטן שד טרום אבחון, הסיווג המשפר השיג AUROCs של 0.62 במערך הגילוי ו-0.58 במערך המבחנים הממושך. עבור סרטן שד מבוסס בשלב מאוחר, ה AUROC היה 0.87 כאשר הושוו מקרים עם OHS בקרות ללא סרטן שד ו-0.94 בהשוואה לדגימות חיצוניות שאינן סרטן שד. עבור סרטן ערמונית טרום אבחון, סמנים ביולוגיים המבוססים על 100 המובילים cfDNA מַשׁתִיק קוֹל DMRs הושג AUROCs של 0.78 במערך הגילוי ו-0.73 במערך הבדיקות.
הכותבים ציינו מספר מגבלות, כולל גדלים קטנים של מדגם בתת-סוגים נדירים יותר של סרטן, מעקב משתנה בקרב הביקורות והיעדר קבוצה חיצונית בלתי תלויה לאימות פרוספקטיבי של מודלים של סיכון.
בסך הכל, הממצאים מראים כי ללא תאי פלזמה DNA עשוי לחשוף חתימות מולקולריות הקשורות בעתיד לסרטן השד והערמונית שנים לפני הגילוי הקליני, עם ריבוד סיכון טרום אבחנתי חזק יותר לסרטן הערמונית. אם יאושרו במחקרים פרוספקטיביים גדולים יותר ועצמאיים, גישות כאלה יכולות בסופו של דבר להשלים אסטרטגיות סקר והערכת סיכונים קיימות, עם שד cfDNA בדיקה משמשת כתוספת ולא תחליף לממוגרפיה.
הפוטנציאל לחזות סרטן השד והערמונית עד 8 שנים לפני שהוא מאובחן מדפוסי מתילציה של DNA ללא תאי דם https://t.co/1fv5Pi4TR6
– אריק טופול (@EricTopol) 21 בספטמבר 2026
