תסמונת נפרוטית נגרמת כאשר מערכת הסינון בכליות נפגעת, מה שמאפשר לכמויות גדולות של חלבון לדלוף לתוך השתן. זה מטופל בדרך כלל בסטרואידים, אך במקרים מסוימים סטרואידים בלבד אינם מספיקים, ולשימוש ארוך טווח בסטרואידים יש תופעות לוואי חמורות. חלק מהחולים מפתחים צורה קשה לטיפול של המחלה אשר חוזרת כאשר מינון הסטרואידים מופחת.
עבור חולים אלו, התרופה לווריד ריטוקסימאב (RTX) נמצאה יעילה. RTX מסיר תאי B מהדם, סוג של תא חיסון הנחשב לתרום למחלה. כעת, חוקרים מאוניברסיטת נאגויה ביפן גילו שהתרופה עושה יותר מאשר מחסלת תאי B. זה גם מעורר תגובה בסוג אחר של תאים חיסוניים, תאי T, מגביר את ייצור האנרגיה שלהם ומוריד את הלחץ בתאים בחולים המגיבים לטיפול ב-RTX. שינויים אלה נעדרו ברובם אצל מי שאינם מגיבים.
הממצאים, שפורסמו ב iScienceלזהות קשר שלא היה ידוע בעבר בין תאי B ותאי T שיכול לעזור לחזות כיצד יגיב חולה עם תסמונת נפרוטית ל-RTX.
תרופה אחת, שני סוגי תאים, תגובות שונות
הסיבה השכיחה ביותר לתסמונת נפרוטית היא מחלת שינוי מינימלי (MCD). ברוב המקרים, חושבים שזה מתרחש כאשר המערכת החיסונית פוגעת בתאי סינון מיוחדים בכליה, הנקראים פודוציטים. עם זאת, המנגנון המדויק אינו ידוע. גם במקרים חמורים, הכליה לא מראה נזק מבני בבדיקה רגילה. הנזק נראה רק בהגדלה גבוהה, ומכאן השם "שינוי מינימלי".
"תאי B ותאי T מתקשרים זה עם זה כדי לווסת את המערכת החיסונית. בדרך כלל תאי B עוזרים להילחם בזיהומים על ידי ייצור נוגדנים, אבל במחלה של שינוי מינימלי הם נחשבים למלא תפקיד בגרימתה", אמר הסופר הראשי ארי קושי-איטו, עוזר פרופסור בבית הספר לרפואה ללימודים מתקדמים, אוניברסיטת נגויה.
"עקבנו אחר שינויים בביטוי הגנים בתאי T בודדים וביצענו מדידות מתח חמצוני עבור תאים אלה בקבוצה נפרדת של חולים. כל האנשים היו מבוגרים עם MCD שהיו תלויים בסטרואידים במשך כעשר שנים".
דגימות דם נאספו מהמטופלים לפני הטיפול הראשון ב-RTX וחודש לאחר מכן. התקבלו דגימות מ-14 חולים: שש לניתוח ביטוי גנים ושמונה למדידות עקה חמצונית. החולים סווגו ל"מגיבים", שהצליחו להפסיק סטרואידים ולהישאר בהפוגה לאחר הטיפול, ו"לא מגיבים", שלא יכלו להפסיק סטרואידים או הישנות תוך שישה חודשים מהטיפול.
ניתוח ביטוי גנים של תאי T הראה שגנים המעורבים בייצור אנרגיה במיטוכונדריה היו פעילים יותר במגיבים לאחר הטיפול. קבוצת החולים האחרת הראתה רמות מוגברות של מיני חמצן תגובתי (ROS) בתאים אלו לפני הטיפול שירדו לאחר מכן, בעוד שאינם מגיבים הראו את ההיפך.
לחץ חמצוני מתרחש כאשר לתא יש יותר מדי ROS. אלו הן מולקולות לא יציבות המיוצרות כתוצר לוואי של תהליכי ייצור האנרגיה של התא. בכמויות קטנות, ROS מסייע לתפקוד תקין של התא, אך כאשר הם מצטברים מהר יותר ממה שהתא יכול לנטרל אותם, הם עלולים לפגוע בחלבוני התא, ב-DNA וברכיבים אחרים, ולהישחק את התא.
אצל מגיבים וגם אצל שאינם מגיבים, RTX דלדל תאי B כצפוי, אבל רק אצל מגיבים זה גרם לשינויים משמעותיים במורד הזרם בתאי T, כולל הפחתה במספר תאי T מותשים שנחלשו על ידי גירוי ממושך. אצל שאינם מגיבים, תאי T הראו שינוי מועט יחסית. הממצאים שלנו מצביעים על כך שהיעילות של RTX קשורה לשיפור חילוף החומרים בתאים והפחתת הלחץ בתאים זמן קצר לאחר תחילת הטיפול."
פרופסור הירושי סוזוקי, סופר בכיר, בית הספר לתואר שני לרפואה, אוניברסיטת נגויה
באמצעות נתונים ציבוריים על ילדים עם תסמונת נפרוטית, החוקרים מצאו גם שתאי T מסתמכים על דרך פחות יעילה להפקת אנרגיה, ושתאי B ותאי T הקשורים למחלה מראים תקשורת לא תקינה זה עם זה.
לקראת מבחן חזוי
תאי B כמעט נעלמים לאחר טיפול RTX וחוזרים בדרך כלל תוך שישה חודשים. חלק מהחולים נשארים בהפוגה הרבה אחרי שהם חוזרים, בעוד שאחרים חוזרים כאשר אין תאי B. לכן, הסרת תאי B לבדה לא יכולה להסביר איך RTX עובד, ולא קיימת שיטה אמינה לחזות מי יגיב.
ביפן, RTX מכוסה רק על ידי ביטוח בריאות למבוגרים מאז יוני 2026. עבור מחקר זה, RTX ניתנה לחולים באוניברסיטת נאגויה בין השנים 2018 ו-2022 תחת פרוטוקול אתי מאושר לשימוש מחוץ לתווית. באותה תקופה השתמשו בתרופה בזהירות רבה יותר, לעתים קרובות בהפרש של חודשים, מה שאפשר להבחין בבירור בין מגיבים לבין שאינם מגיבים. כעת, כאשר שימוש מוקדם וחוזר ב-RTX נפוץ יותר, ההבחנה הזו קשה יותר לעשות.
כאשר מבוגרים זוכים כעת לגישה רחבה יותר, מי צריך לקבל RTX ומתי נותרה שאלת מפתח. זיהוי מוקדם של מגיבים סבירים עלול להוביל להפוגה מוקדמת יותר ולפחות סיבוכים. זה יכול גם למנוע עירוי חוזר מיותרות וסיכוני הזיהום הנלווים עבור אנשים שאינם מגיבים.
החוקרים מאמינים כי השינויים המוקדמים שהם זיהו במטבוליזם של תאי T וברמות ROS יכולים לשמש כסמנים ביולוגיים כדי לטפל בבעיות אלו ולסייע באופטימיזציה של הטיפול לצורה הקשה לטיפול זו של תסמונת נפרוטית. הם מציינים כי יש צורך בניסויים גדולים יותר כדי לאשר את התוצאות שלהם ולקבוע אם השינויים הללו יכולים לחזות כיצד יגיב המטופל.
