חילוף החומרים של תאים סרטניים עשוי לשחק תפקיד מפתח ביכולתם לחמוק ממערכת החיסון. כך מדגים מחקר חדש שנערך על ידי חוקרים מאוניברסיטת ליאז', שחשף כיצד מתח מתילגליוקסל – תוצר לוואי של מטבוליזם של הגידול – מקדם דיכוי חיסוני ויצירת גרורות, ועשוי לתרום לעמידות לאימונותרפיה ולהתקדמות של סרטן טריפל שלילי.
על מנת לגדול במהירות, תאים סרטניים משנים את חילוף החומרים שלהם וצורכים כמויות גדולות של גלוקוז. פעילות זו יוצרת, במיוחד, מתילגליוקסל (MG), מולקולה מאוד תגובתית שכבר מזוהה כגורם מפתח בהתקדמות הגידול והתפשטות גרורתית בסרטן שד משולש-שלילי.
עבודה קודמת, שבוצעה על ידי צוותים במכון GIGA (אוניברסיטת ליאז'), הראתה שחוסר איזון בין ייצור מתילגליוקסל לבין ניקוי רעלים שלו על ידי מערכת הגלויוקסאלז – המכונה "מתח מתילגליוקסל" – מקדם היווצרות של גרורות. הפעם ביקשו החוקרים להבין כיצד תופעה זו משפיעה על הסביבה החיסונית של הגידול.
סביבה חיסונית שנחטפה לטובת הגידול
באמצעות מודלים פרה-קליניים של סרטן שד וניתוח נתוני המטופל, ויקטוריה מורינג ועמיתיה זיהו קשר הדוק בין מתח מתילגליוקסל והצטברות של תאי מדכא מיאלואידים (g-MDSCs) שמקורם בגרנולוציטים. ידוע כי תאי חיסון אלו מדכאים תגובות אנטי-גידוליות ומסייעים לגידולים להתחמק ממעקב חיסוני.
הממצאים מצביעים על כך שמתח מתילגליוקסל מגרה את התרחבותם של תאים מדכאים חיסוניים אלה, בעיקר באמצעות הפעלה של מסלולים דלקתיים ספציפיים והוספה של גורמים המקדמים את גיוסם. בנתונים של מטופלות עם סרטן שד משולש-שלילי, חתימת גנים הקשורה ללחץ מתילגליוקסלי מתאם גם עם סמנים של חדירת g-MDSC.
אינדיקטור פוטנציאלי לתגובה לאימונותרפיה
החוקרים גם הבחינו שניתן להשתמש בחתימה מולקולרית זו כדי להבחין בין חולי מלנומה שעושים ואינם מגיבים לאימונותרפיה מכוונת PD-1. תצפית זו מציעה כי רמת הלחץ של מתילגליוקסל יכולה להיות קשורה ליעילות של טיפולים אימונותרפיים מסוימים.
תוצאות אלו מחזקות את הרעיון שחילוף החומרים של הגידול אינו מוגבל לאספקת אנרגיה לתאים סרטניים, אלא שהוא ממלא תפקיד פעיל בעיצוב מחדש של הסביבה החיסונית שלהם.
מיקוד מתילגליוקסל להגבלת גרורות
לאחר מכן, הצוות חקר גישה טיפולית שמטרתה לנטרל מתילגליוקסל באמצעות קרנוזין, מולקולה המסוגלת ללכוד אותו. במודל של סרטן שד משולש שלילי העמיד בפני אימונותרפיה, אסטרטגיה זו, בשילוב עם טיפול אנטי-PD-1, הפחיתה את הצטברות ה-g-MDSCs וכן את הנטל הגרורתי הריאתי.
תוצאות אלו מדגישות קשר ישיר בין הפגיעות המטבולית של תאי הגידול לבין יכולתם לעצב מחדש את המיקרו-סביבה החיסונית שלהם. הם גם מציעים כי מיקוד משולב של מטבוליזם של הגידול ומנגנוני בריחה חיסוניים יכולים להוות אסטרטגיה חדשה למלחמה בסרטן עמיד בפני אימונותרפיה. "
פרופסור אקילה בלצ'ן
לקראת אסטרטגיות טיפוליות חדשות
מעבר לסרטן שד טריפל שלילי, מחקר זה מדגיש את התפקיד שעדיין לא מוערך במידה רבה של חילוף החומרים של הגידול בתגובה לטיפול. הוא סולל את הדרך לפיתוח גישות חדשות המשלבות אימונותרפיה ומיקוד מטבולי על מנת לשחזר את ההגנה של המערכת החיסונית מפני תאים סרטניים ולהגביל היווצרות גרורות.
מחקר זה מציע גם אפשרויות חדשות לזיהוי סמנים ביולוגיים המסוגלים לחזות תגובה לאימונותרפיה, ובסופו של דבר, התאמה אישית טובה יותר של טיפולי המטופלים.
