במהלך חמש השנים האחרונות, תרופות הנקראות GLP-1 חוללו מהפכה בטיפול בהפרעות מטבוליות כמו השמנת יתר, סוכרת ומחלות כבד שומני. תרופות אלו, הנמכרות תחת שמות המותג Ozempic, Wegovy, Mounjaro ו-Zepbound, יעילות ביותר בסיוע לאנשים לרדת במשקל ולנהל את רמות הסוכר בדם. עם זאת, הם מגיעים עם כמה סיכונים. חלק מהאנשים הנוטלים GLP-1 חווים בחילות ותופעות לוואי אחרות במערכת העיכול שיכולות להיות קשות לטיפול. וכן, על ידי דיכוי התיאבון והפחתת צריכת המזון, יש להם פוטנציאל לגרום לחסרים תזונתיים ואובדן שרירים, מה שעלול להוביל לשבריריות ולבעיות אחרות לטווח ארוך.
באוניברסיטת ברקלי, חוקרים מצאו טיפול פוטנציאלי חדש להשמנת יתר וסוכרת שפועל על ידי הגדלת ההוצאה האנרגטית – הגברת קצב חילוף החומרים בגוף – במקום הגבלת צריכת האנרגיה.
במחקר שפורסם היום באינטרנט בכתב העת התקדמות המדע, החוקרים מראים שתרכובת מולקולרית הנקראת חומצה 5-טטראדצילוקסית-2-פורואית (TOFA) מסוגלת לחסום את ייצור השומנים כמו כולסטרול וטריגליצרידים ובו זמנית להעלות גנים המסייעים לתאים לשרוף שומן ולייצר אנרגיה.
בניסויים בעכברים, החוקרים מצאו ש-TOFA יעיל בשיפור רגישות לאינסולין ושליטה בגלוקוז, הורדת טריגליצרידים ושיפור תכונות של מחלת כבד שומני. כאשר עכברים שמנים לקחו את התרכובת, הם ירדו במשקל משומן אך לא חוו אובדן משמעותי של מסת שריר רזה.
משקל הגוף מגיב לשני מנופים: צריכת פחות קלוריות, או הוצאת יותר אנרגיה. GLP-1 עובדים כמעט לחלוטין על הראשון, אז הלכנו אחרי השני."
אנדרס נאר, פרופסור לביולוגיה ותזונה מטבולית באוניברסיטת ברקלי ומחבר בכיר של המחקר
TOFA התגלה לראשונה בשנות ה-70 וידוע בהיותו חלק ממחלקה של תרכובות הנקראות מעכבי ACC, המסייעים לחסום את ייצור השומנים בגוף. למרות שמספר מעכבי ACC הגיעו לבדיקות קליניות באמצע השלב, אף אחד מהם לא אושר למחלה מטבולית. זה בעיקר בגלל שרבות מהתרכובות הללו יכולות גם להעלות טריגליצרידים, מהווים סיכון משמעותי לבריאות הלב.
במחקר החדש, החוקרים מצאו ש-TOFA לא רק פועל כמעכב ACC, אלא גם מפעיל את PPARα ו-PPARδ, קולטנים תאיים שמפעילים גנים המאפשרים לתאים לקלוט שומן ולשרוף אותו לאנרגיה. בעכברים זה גרם לתאים לשרוף עד 18% יותר אנרגיה ללא שינוי בפעילות הגופנית או עלייה בטמפרטורת הגוף. אולי בגלל המנגנון הכפול הזה, TOFA גם לא העלה טריגליצרידים כמו מעכבי ACC אחרים.
"נראה שTOFA מפעיל תגובה מטבולית מתואמת", אמר מחבר המחקר הראשון ג'סטין י.לי, פוסט-דוקטורנט ב-UCSF שערך את המחקר כדוקטורנט. סטודנט בברקלי. "זה לא סתם חוסם סינתזה של שומנים. זה גם מפעיל מסלולי הוצאת אנרגיה שעשויים לעזור לגוף להתמודד עם עודפי שומנים וגלוקוז בצורה יעילה יותר".
כאשר החוקרים ניסו לתת לעכברים שתי תרכובות נפרדות – אחת לחסימת ייצור שומנים ושנייה להגברת הוצאת האנרגיה – הם גילו שהשילוב לא היה יעיל בשיפור הבריאות המטבולית הכללית כמו TOFA בלבד.
החוקרים גם בדקו האם ניתן להשתמש ב-TOFA יחד עם תרופות GLP-1 כמו semaglutide, הנמכרת תחת שמות המותג Ozempic או Wegovy, ו-tirzepatide, שנמכרת כ-Monjaro ו-Zepbound. בעכברים, הם גילו ששילוב של TOFA עם תרופות GLP-1 אלה הוביל לשיפורים גדולים יותר במשקל הגוף, בקרת הגלוקוז, רמות האינסולין והטריגליצרידים מאשר כל אחד מהטיפולים לבד.
"בניסויי השילוב שלנו, TOFA עבדה באופן תוסף או סינרגטי עם התרופות לדיכוי התיאבון GLP-1, ולכן אנו רואים אותה כמשלימה ולא כתחליף", אמר Näär.
החוקרים מזהירים כי TOFA נחקר רק בבעלי חיים, ובטיחותו ויעילותו בבני אדם טרם נבדקו. עם תמיכה מאקוסיסטם היזמות של ברקלי במדעי החיים, כולל Nucleate ו-Berkeley SkyDeck, הם הקימו חברה חדשה ReRx Therapeutics כדי לסייע בהעברת עבודה זו לחולים.
העבודה נתמכה על ידי קרנות שיקול דעת מאוניברסיטת UC ברקלי, בסיוע ממרכז הכבד של UCSF ומאוניברסיטת מישיגן Core Phenotyping של בעלי חיים. מחברים נוספים כוללים את Chi Zhu, Melissa A. Boldridge, Rachelle L. Stark, Lei Xu, Federico Gonzalez, Xin Tang, Kaitlyn T. Dang ו-Kook Son of Berkeley; גרציה בונילה, קשיש צ'טל ורוסלן I. Sadreev מבית החולים הכללי של מסצ'וסטס; קוסוקה וואטרי ומייקל קארין מאוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו; כריסטינה פאפא ובילאל נ. שייח' ממרכז הלמהולץ במינכן; Prabha Ibrahim מ-ReRx Therapeutics.
