תרופות ביולוגיות שינו את הטיפול בסרטן, מחלות אוטואימוניות, מיגרנה, הפרעות דלקתיות ומחלות רבות אחרות. עם זאת, השימוש הגובר שלהם בקרב נשים בגיל הפוריות מהווה אתגר קליני גדול בכך שנוגדני IgG טיפוליים מועברים באופן פעיל על פני השליה אל העובר המתפתח. הראיות התומכות בשימוש בטוח בתרופות כאלה במהלך ההריון נותרו מוגבלות.
כעת, חוקרים מאוניברסיטת אוסלו ומבית החולים האוניברסיטאי באוסלו, יחד עם משתפי פעולה לאומיים ובינלאומיים, חשפו כי השליה מבדילה בין נוגדנים לאלבומין, ממצא שעשוי לעצב מחדש את העיצוב העתידי של תרופות ביולוגיות עם חשיפה מופחתת לעובר.
פורסם ב אימונולוגיה מדעהמחקר מדגים שלמרות שהקולטן ל-Fc של הילוד (FcRn) קושר גם נוגדני IgG וגם אלבומין – שני החלבונים הנפוצים ביותר בזרם הדם – FcRn שבא לידי ביטוי בשליה מעביר IgG באופן סלקטיבי לעובר, תוך שהוא אינו כולל אלבומין במידה רבה. התגלית פותרת שאלה ארוכת שנים בביולוגיה של השליה ומעוררת הנדסה של תרופות ביולוגיות ארוכות טווח עם חשיפה מינימלית לעובר. מצד שני, FcRn, המובע על ידי למשל תאי אנדותל המצפים את כלי הדם, מציל את IgG וגם אלבומין מהתפרקות תוך תאית, ובכך מספק לשניהם זמן מחצית חיים ארוך בפלזמה.
"זהו בראש ובראשונה גילוי של אופן פעולת השליה. במשך עשרות שנים, אנחנו יודעים ש-FcRn קושר גם IgG וגם אלבומין, אך רק IgG מגיע לעובר על ידי מנגנון תלוי FcRn. אנו מראים שלשליה יש יכולת יוצאת דופן להבחין בין שני החלבונים המסיסים הללו, וחושפת רמה של סלקטיביות שהייתה בעבר לא ברורה". אומר פרופסור יאן טרז'ה אנדרסן, שהוביל את המחקר באוניברסיטת אוסלו ובבית החולים האוניברסיטאי של אוסלו.
כדי לחשוף את המנגנון, החוקרים שילבו מחקרים בדגמי עכברים קונבנציונליים ומואנשים גנטית עם מערכת זלוף שליה אנושית Ex vivo מתקדמת באמצעות שליות שנתרמו מיד לאחר הלידה. בכל המודלים, הממצאים היו עקביים להפליא: נוגדני IgG הועברו ביעילות, ואילו אלבומין לא.
לאחר מכן החוקרים ניצלו את התגלית כדי ליצור פלטפורמה להנדסה של הדור הבא של תרופות ביולוגיות. הם מצאו כי היתוך של אלבומין לנוגדני IgG טיפוליים יצר תרופות ביולוגיות עם מחצית חיים ארוכים בתיווך FcRn והפחתת משמעותית את הובלת השליה. אפקט גדול עוד יותר הושג על ידי איחוי שברי נוגדנים לגרסה מהונדסת של אלבומין (QMP) עם קישור FcRn אנושי אופטימלי, מה שמוכיח שניתן לכוונן גם מעבר שליה מופחת וגם זמן מחצית חיים ארוך בפלזמה באמצעות עיצוב חלבון רציונלי.
הרעיון אושר במודלים של רקמת שליה אנושית ומחלות. במודל עכבר של טרומבוציטופניה אלואימונית עוברית ויילוד (FNAIT) – סיבוך הריון שעלול להיות מסכן חיים בו נוגדנים אימהיים תוקפים את טסיות העובר – הנוגדנים המהונדסים הביאו להפחתה משמעותית של חשיפה עוברית והשפעות שליליות נלוות בצאצאים.
הממצאים עונים על צורך בלתי מסופק שהולך וגדל במהירות. בעוד נוגדני IgG חד שבטיים משמשים יותר ויותר לטיפול במחלות כרוניות הפוגעות בנשים במהלך שנות הפוריות שלהן, החלטות הנוגעות לטיפול במהלך ההריון כרוכות לרוב באיזון היתרונות של בקרת מחלות מול סיכונים לעובר המתפתח.
"במקום לשאול האם תרופות ביולוגיות קיימות בטוחות לשימוש במהלך ההריון, הממצאים שלנו מראים שכעת אנחנו יכולים לעצב אותן אחרת", אומר אנדרסן.
"השליה מעבירה באופן סלקטיבי נוגדני IgG מגנים תוך מניעת מעבר של אלבומין. על ידי הבנה זו, יש לנו כעת הזדמנות לפתח דור חדש של תרופות ביולוגיות המשלבות יעילות ארוכת טווח עם בטיחות משופרת במהלך ההריון. מחקר זה מראה כיצד גילויים בסיסיים בביולוגיה יכולים לעורר באופן ישיר תכנון של תרופות טובות יותר". מסכם אנדרסן.
מימון
המחקר מומן באמצעות מועצת המחקר של נורבגיה, רשות הבריאות האזורית של דרום-מזרח נורבגיה, האגודה למלחמה בסרטן, קרן נובו נורדיסק, רשות הבריאות האזורית של צפון נורווגיה, משרד החינוך הסעודי – מלגת המלך עבדאללה והברית לחקר לופוס ו-NIH.
