מחלת אלצהיימר נחקרה באופן מסורתי כמצב המשפיע בעיקר על החומר האפור של המוח, שבו נמצאים גופי תאים עצביים וחלק מהנגעים האופייניים ביותר למחלה מצטברים. עם זאת, עדויות הולכות וגדלות מצביעות על כך שחומר לבן מושפע גם בשלבים המוקדמים של התהליך הנוירו-דגנרטיבי.
מחקר בראשות קבוצת המחקר Neuroimaging of Aging and Neurodegenerative Diseases במכון המחקר סנט פאו (IR Sant Pau) ניתח את החריגות הללו באמצעות מדד דיפוזיציה של תהודה מגנטית המכונה PSMD-קיצור של רוחב שיא של דיפוזיות ממוצעת שלד-שיכול לזהות שינויים מיקרוסקופיים בדרכי החומר הלבן שאולי לא נראים בסריקות MRI קונבנציונליות.
הממצאים, שפורסמו בכתב העת אלצהיימר ודמנציהמראים כי PSMD מזהה הפרעות מוקדמות בחומר הלבן הן במחלת אלצהיימר ספורדית והן במחלת אלצהיימר הקשורה לתסמונת דאון. באוכלוסיה האחרונה, השינויים הללו נצפים בסביבות גיל 38, כ-15 שנים לפני שדימנציה של אלצהיימר הופכת בדרך כלל ברורה קלינית.
מחקר זה תומך ברעיון שמחלת אלצהיימר אינה משפיעה רק על החומר האפור. החומר הלבן משתנה גם בשלב מוקדם של המחלה ויכול לספק מידע רלוונטי על התקדמותה".
ד"ר אלכסנדר בז'נין, ראש קבוצת המחקר Neuroimaging of Aging and Neurodegenerative Diseases ב-IR Sant Pau והמחבר המקביל של המחקר
המחקר כלל 496 משתתפים משתי קבוצות של סנט פאו: יוזמת הדמיית העצב של Down-Alzheimer Barcelona (DABNI) ויוזמת סנט פאו בנושא ניוון עצבי (SPIN). בסך הכל, החוקרים ניתחו 150 אנשים בריאים מבחינה קוגניטיבית, 118 חולים עם מחלת אלצהיימר ספורדית ו-228 מבוגרים עם תסמונת דאון.
תסמונת דאון כמודל למחלת אלצהיימר
אנשים עם תסמונת דאון מייצגים אוכלוסייה רלוונטית במיוחד לחקר מחלת האלצהיימר. טריזומיה 21 כוללת עותק נוסף של הגן APP, הקשור לייצור בטא עמילואיד, אחד מחלבוני המפתח המעורבים במחלה. מסיבה זו, אנשים עם תסמונת דאון חווים הצטברות מוקדמת מאוד של פתולוגיה עמילואידית ויש להם סיכון גבוה מאוד לכל החיים לפתח מחלת אלצהיימר.
התקדמות צפויה יותר זו הופכת את תסמונת דאון למודל ייחודי לחקר השלבים המוקדמים של מחלת האלצהיימר וקבלת הבנה מעמיקה יותר לגבי השינויים המתרחשים במוח לפני הופעת התסמינים. אוכלוסייה זו מפתחת לעיתים קרובות גם אנגיופתיה עמילואידית מוחית, מצב כלי דם הנגרם על ידי משקעי עמילואיד בכלי הדם של המוח שעלולים גם לתרום לפגיעה בחומר הלבן.
"תסמונת דאון מציעה לנו הזדמנות ייחודית לחקור את השלבים המוקדמים ביותר של מחלת האלצהיימר מכיוון שההתקדמות הביולוגית שלה צפויה יותר. זה מאפשר לנו לנתח שינויים שקשה הרבה יותר לזהות באוכלוסיה הכללית לפני הופעת התסמינים", מציין ד"ר בז'נין.
עד כה, PSMD נחקר במספר מחלות הקשורות לנזק לחומר הלבן ולמחלת כלי דם קטנים במוח, כולל אנגיופתיה עמילואידית מוחית, אך הוא לא יושם באופן נרחב על אנשים עם תסמונת דאון. "מדד זה לא נחקר בתסמונת דאון. לכן רצינו להשוות אותו עם מחלת אלצהיימר ספורדית כדי לקבוע אם התצפיות שלנו באוכלוסייה זו עקבו אחר דפוס דומה ויכולות לעזור לנו להבין מנגנוני מחלה משותפים", אומרת ד"ר אלחנדרה מורילו-נייטו, המחברת הראשונה של המחקר וחוקרת בקבוצת המחקר Neuroimaging of Aging and Neurodegenerative Disease ב-IR.
כלי לזיהוי שינויים מיקרוסקופיים
PSMD מתקבל מהדמיית דיפוזיה, סוג של הדמיית תהודה מגנטית המנתח את תנועת מולקולות המים ברקמת המוח. בחומר לבן בריא, תנועה זו מושפעת מארגון האקסונים והמיאלין. כאשר מתרחשים נזק אקסונלי, אובדן מיאלין או הפרעות מיקרו-וסקולריות, הדיפוזיה הופכת הטרוגנית יותר.
"PSMD מתמקדת בדרכי החומר הלבן ומספקת ערך כולל לכל פרט. זה הופך את זה לקל יחסית לחישוב ויכול להיות שימושי ככלי משלים במחקר, פרקטיקה קלינית וניסויים קליניים", מסבירה ד"ר מורסילו-נייטו. שלא כמו מדדי דיפוזיה אחרים הנפוצים יותר בניתוחים קבוצתיים, PSMD מספק מדידה כוללת עבור כל פרט, מה שעשוי להקל על הפרשנות שלו ועל השילוב הפוטנציאלי שלו כסמן משלים במחקרים קליניים.
אחד היתרונות העיקריים של מדידה זו הוא יכולתה לזהות חריגות מיקרו-סטרוקטורליות לפני שהנזק הופך גלוי באמצעות טכניקות MRI קונבנציונליות. במחקר, במיוחד בקרב אנשים עם תסמונת דאון, PSMD זיהה חריגות במקרים שבהם עדיין לא היו עצימות יתר של החומר הלבן. אלו הם נגעים הנראים ל-MRI הקשורים בדרך כלל לנזק לכלי הדם ואובדן שלמות רקמת המוח.
"הדמיית דיפוזיה מטבעה רגישה יותר לשינויים עדינים מאשר רצפים קונבנציונליים אחרים. הערך של PSMD הוא בכך שהוא מספק מדידה כוללת ויכול לזהות חריגות שעדיין אינן נראות כנגעים מוגדרים בבירור ב-MRI מבני", מוסיף החוקר.
שינויים ניתנים לזיהוי לפני הופעת התסמינים
המחקר מצביע על כך ש-PSMD עולה עם הגיל בכל הקבוצות שנחקרו, אך העלייה בולטת במיוחד בקרב אנשים עם תסמונת דאון. באוכלוסיה זו, הבדלים בהשוואה לקבוצת הביקורת החלו להופיע בסביבות גיל 38, כ-15 שנים לפני שדימנציה של אלצהיימר הופיעה בדרך כלל קלינית.
"זהו ממצא רלוונטי, אבל יש לפרש אותו בזהירות. המחקר עדיין לא עוקב אחר אותם אנשים לאורך זמן. במקום זאת, הוא משווה משתתפים בגילאים שונים בתוך אוכלוסייה שבה ההיסטוריה הטבעית של מחלת האלצהיימר מאופיינת היטב. השלב הבא יהיה לאשש את הממצאים הללו באמצעות מחקרים אורכיים", אומר מורסילו-נייטו.
PSMD היה גבוה יותר גם בקרב אנשים שכבר היו להם תסמינים של מחלת אלצהיימר, הן באוכלוסייה הכללית והן בקרב אנשים עם תסמונת דאון. עם זאת, לאחר שהופיעו תסמינים, המדד לא יכול היה להבחין בבירור בין השלב הפרודרומלי לדמנציהס.
ערכי PSMD גבוהים יותר היו קשורים גם לביצועים קוגניטיביים ירודים יותר, הן בקרב אנשים עם מחלת אלצהיימר ספורדית והן בקרב אלו עם תסמונת דאון. בקבוצה האחרונה, החוקרים השתמשו במבחנים נוירופסיכולוגיים המותאמים למאפיינים של אוכלוסייה זו, ומאפשרים להם לקשר הפרעות בחומר הלבן לתפקוד קוגניטיבי בשני ההקשרים הקליניים.
"צפינו בעלייה משמעותית כאשר אנשים התקדמו משלב אסימפטומטי לשלב סימפטומטי. לאחר שלב זה, למרות ש-PSMD עשוי להמשיך לעלות, נראה שזה לא כלי מדויק כל כך לסיווג חומרת המחלה. לכן הוא עשוי להיות שימושי יותר כסמן ביולוגי מוקדם מאשר כסמן מדורג", מסכמת Morcillo-Nieto.
נזק שמקורו רב גורמים
המחקר גם ניתח את הקשר בין PSMD למספר סמנים ביולוגיים של נוזל מוחי. הסמן שהראה את הקשר העקבי ביותר היה שרשרת נוירופילמנטית קלה (NfL), חלבון המשתחרר כאשר מתרחש נזק אקסונלי. קשר זה תומך ברעיון ש-PSMD לוכד חריגות מבניות רלוונטיות בדרכי החומר הלבן, המורכבות בעיקר מאקסונים בעלי מיאלין.
PSMD היה קשור גם לסמנים ביולוגיים מבוססים של מחלת אלצהיימר, כולל בטא עמילואיד וטאו, כמו גם לסמנים של הפעלת גליה ודלקת. במקרה של tau, החוקרים צפו בתוצאה בלתי צפויה לכאורה במחלת אלצהיימר ספורדית: הקשר עם pTau181 לא עלה במקביל ל-PSMD אלא היה הפוך. לדברי המחברים, הסבר אפשרי אחד הוא שהסמן הביולוגי הזה עשוי להגיע לרמה ולרדת בשלבים מתקדמים יותר, כאשר אובדן עצבי מפחית את כמות הרקמה המסוגלת לשחרר אותה לנוזל השדרה.
PSMD היה קשור גם לדימומים מיקרו-מוחיים ולעצימות יתר של החומר הלבן, שני סמנים רדיולוגיים הקשורים לנזק לכלי הדם ולמחלת כלי דם קטנים מוחיים. יחד, ממצאים אלו מצביעים על כך שנזק לחומר הלבן במחלת אלצהיימר אינו תלוי במנגנון אחד אלא נובע משילוב של תהליכים נוירודגנרטיביים, כלי דם ודלקתיים.
"הנזק לחומר הלבן הוא רב-פקטורי. פתולוגיה של אלצהיימר, אנגיופתיה עמילואידית מוחית, נזק אקסונלי ותהליכים כלי דם אחרים כולם מקיימים אינטראקציה. אנחנו עדיין לא יודעים מה בא קודם – האם הפרעות בחומר הלבן מקדמות לאחר מכן את פתולוגיית האלצהיימר או אם פתולוגיה של אלצהיימר גורמת לנזק זה. כנראה שיש אינטראקציה בין השניים", אומר ד"ר Nnie Morcillo.
כלי משלים בהקשר של טיפולים חדשים
החוקרים מאמינים שמידע זה עשוי להיות רלוונטי במיוחד בהקשר הנוכחי, שכן צצים טיפולים חדשים למחלת האלצהיימר והצורך גובר בכלים שיכולים לאפיין טוב יותר את בריאות המוח של כל חולה. במצב זה, זיהוי נוכחות של פתולוגיה עמילואיד או טאו אינו מספיק. חשוב גם לקבוע באיזו מידה מרכיבים אחרים של המוח מושפעים, כולל חומר לבן, שלמות אקסונלית ובריאות כלי הדם.
PSMD אינו מיועד כבדיקת אבחון עצמאית אלא כסמן ביולוגי משלים שיכול לעזור לעקוב אחר התקדמות הנזק המוחי. מכיוון שהוא מתקבל מהדמיית דיפוזיה, רצף שכבר נכלל בפרוטוקולי MRI רבים, ניתן לשלב מדד זה במחקרים וניסויים קליניים כדי לספק מידע נוסף על שלמות החומר הלבן וכיצד הוא עשוי להשתנות במהלך המעקב.
"בהקשר של טיפולים חדשים, יהיה יותר ויותר משמעותי לקבל כלים שיעזרו לנו לנטר לא רק את סימני ההיכר המבוססים של מחלת האלצהיימר אלא גם את המצב הכללי של רקמת המוח. PSMD יכול לספק מידע משלים על החומר הלבן ולעזור לנו להבין טוב יותר כיצד הנזק מתקדם בכל חולה", אומר בז'נין.
המחברים גם מאמינים שמדידה זו יכולה לעזור לחקור את הקשר בין מחלת אלצהיימר, נזק לכלי הדם וסיבוכים פוטנציאליים הקשורים לטיפולים מסוימים, בתקופה שבה הדמיית תהודה מגנטית משחקת תפקיד חשוב יותר ויותר בניטור המטופלים. למרות שעדיין יש צורך במחקרי אורך כדי לאמת את ערכו הניבוי, היכולת של PSMD לזהות חריגות מיקרו-סטרוקטורליות לפני שהנגעים הופכים גלויים ב-MRI קונבנציונלי הופכת אותו לכלי מבטיח לניטור אוכלוסיות בסיכון גבוה.
מבט מקיף יותר על מחלת אלצהיימר
המחקר תומך ברעיון שמחלת האלצהיימר אינה משפיעה רק על החומר האפור ואינה ניתנת להסבר רק על ידי הצטברות עמילואיד וטאו. מעורבות החומר הלבן, נזק אקסונלי, אנגיופתיה עמילואידית מוחית ומחלת כלי דם קטנים מהווים חלק מתהליך מורכב יותר שיש ללמוד אותו בצורה משולבת.
"ממצאים אלו מחייבים אותנו לחשוב על מחלת האלצהיימר בצורה מקיפה יותר. כדי להבין טוב יותר את התקדמותה, עלינו לשלב כלים המאפשרים לנו ללמוד לא רק את פתולוגיית המחלה המבוססת אלא גם את הנזק לכלי הדם, האקסונלי והחומר הלבן", מסכם ד"ר בז'נין. המחקר פותח את הדלת למחקר אורך עתידי כדי לקבוע האם שינויים ב-PSMD מנבאים התקדמות קלינית, הופעת נגעים גלויים ל-MRI, או התפתחות של דמנציה, במיוחד באוכלוסיות בסיכון גבוה כגון אנשים עם תסמונת דאון.
