חוקרים מאוניברסיטת טקסס MD Anderson Cancer Center זיהו מדוע חלק מהחולים עם סוג נדיר של לוקמיה, הנקרא Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN), מפתחים בסופו של דבר עמידות ל-tagraxofusp, הטיפול הראשון שאושר על ידי מינהל המזון והתרופות למחלה זו.
מחקר זה, שפורסם ב סַרטַן הַדָם, היה בהובלה משותפת של חנה בירד, Ph.D., מדענית מחקר בכירה ברפואה גנומית, ו-Naveen Pemmaraju, MD, פרופסור ללוקמיה. הממצאים הם תוצאה של ניתוח מולקולרי של תוצאות שפורסמו בעבר מניסוי שלב 2 של tagraxofusp בראשות Pemmaraju.
התנגדות הייתה קשורה למוטציות חמורות ב- TET2 גן ולהוריד באופן עקבי רמות של האנזים TXNRD1, הדרוש להפעלת הרכיב הרעיל של התרופה. הממצאים מצביעים על כך TET2 מוטציות הן סמנים ביולוגיים פרוגנוסטיים פוטנציאליים כדי לזהות אילו חולים צפויים להפיק תועלת מ-tagraxofusp. יתר על כן, ניטור רמות TXNRD1 יכול להתריע בפני רופאים על חולים המפתחים עמידות.
הממצאים שלנו מראים שתאים סרטניים ספציפיים יכולים להימלט ביעילות מהרס על ידי חיוג לאנזימי מפתח ש-tagraxofusp צריך כדי לעבוד. חמושים במידע זה, נוכל להתחיל לחזות אילו מטופלים נוטים להגיב, ונוכל לעצב טיפולים חכמים ומותאמים יותר שיעזרו לשפר את התוצאות".
חנה בירד, Ph.D., מדענית מחקר בכירה ברפואה גנומית
מהו BPDCN וכיצד עובד tagraxofusp?
BPDCN הוא סוג אגרסיבי של לוקמיה חריפה הנובעת בדרך כלל מתא חיסון נדיר שנמצא במח העצם. לחולים עם BPDCN יש אפשרויות טיפול מוגבלות ופרוגנוזה גרועה.
Tagraxofusp הוא הטיפול המאושר הראשון עבור BPDCN. כטיפול ממוקד חזיתי, הוא פועל באמצעות סמן, הנקרא IL-3, המכוון ספציפית ל-CD123, סמן פני השטח שבא לידי ביטוי יתר בתאי BPDCN. לאחר שנקשרה, התרופה חודרת לתא ומשחררת רעלן המשבית את ייצור החלבון כדי בסופו של דבר להרוס את התא. עם זאת, לא כל החולים מגיבים באותו אופן לטיפול זה.
בסביבות 10 עד 25% מהחולים החדשים שאובחנו לא יגיבו בתחילה לטיפול ב-tagraxofusp, מה שמוביל את החוקרים לבחון את הסיבות הבסיסיות האפשריות.
מה קובע אם תאים סרטניים מגיבים ל-tagraxofusp?
מחקר זה גילה כי חולים עם נורמלי או קל TET2 מוטציות הגיבו טוב יותר מאלה עם חמורות TET2 מוטציות, מה שמרמז על כך TET2 המצב יכול להיות סמן ביולוגי פרוגנוסטי.
באמצעות רצף תא בודד של כמעט 100,000 תאים, החוקרים מצאו גם שרוב סוגי תאי הגידול חוסלו על ידי טיפול מלבד קבוצה עמידה אחת, המכונה "אשכול 22".
תאים ששרדו אלה הראו בעקביות רמות ביטוי נמוכות יותר של TXNRD1, עם רמות חמורות TET2 נראה כי מוטציות מקדמות מצב עמיד זה. TXNRD1 משמש כ"מתג שחרור" המאפשר לרעלן של tagraxofusp להפעיל בתוך תאים סרטניים.
כאשר רמות TXNRD1 נמוכות, הרעלן נשאר לכוד, מה שמאפשר לתאים סרטניים לשרוד. חסימת TXNRD1 במודלים פרה-קליניים הגדילה את העמידות לטיפול, תוך שילוב של tagraxofusp עם הסוכן ההיפו-מתילצית azacitidine שיחזר מסלולים מרכזיים ושיפור התוצאות.
מה משמעות הממצאים הללו עבור החולים?
ניטור רמות TXNRD1 יכול להתריע בפני רופאים על מטופלים שמפתחים עמידות, ולבדוק TET2 מוטציות יכולות לזהות את החולים שיש להם סיכוי גבוה יותר להפיק תועלת מ-tagraxofusp. בנוסף, שילוב של Tagraxofusp עם תרופות אחרות – כגון תרופות היפו-מתילציה – יכול לעזור להתגבר על עמידות זו ולהוריד את הסיכון להישנות, ולספק תובנות נוספות לשיפור תוצאות המטופל.
"מחקר זה מדגיש את החשיבות של חקירת גידולים נדירים ואולטרה-נדירים עבור תובנות ופריצות דרך שעשויות לחול על סוגי גידולים אחרים, אפילו יותר נפוצים", אמר פממראג'ו. "חקירות מולקולריות בסוגי סרטן דם נדירים, כגון זה, עשויות לשמש תוכנית לטכניקות וגישות חדשות לסוגי סרטן אחרים עם תופעות עמידות דומות".
