תאי T הם כוח לוחם עילית של מערכת החיסון, מחפש והורס תאים חולים. אבל במערכה ממושכת נגד מצב כרוני – כמו זיהום ויראלי או סרטן – הגוף זקוק לאספקה קבועה של החיילים הרוצחים האלה. היכן ואיך נוצרים החיילים הרוצחים האלה הייתה תעלומה.
זה הוביל צוות של מדענים מ-Wil Cornell Medicine and Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) לחפור עמוק יותר. הם גילו שתת-קבוצה קטנה של תאי T, הנקראים תאי T גזע, אחראים לייצור תאי T חדשים ולחידושם המתמשך במחלה כרונית. חשוב לציין, תאי גזע T נדירים אלה מבטאים חלבון הנקרא LEF1.
ממצאי הצוות במודלים מעבדתיים, שפורסמו ב-1 ביולי ב תָאהראה שההתמקדות באוכלוסייה זו של תאי T חיוביים ל-LEF1 היא המפתח. חיזוק תאים חיוביים ל-LEF1 התגבר על "תשישות" תאי T במקרה של זיהום כרוני. והסרתם הצליחה ריסון תאי חיסון פעילים מדי במקרה של סוכרת מסוג 1, מחלה אוטואימונית.
LEF1 מניע מנגנון בסיסי שבאמצעותו מערכת החיסון מקיימת תאי T גזע במהלך זיהום כרוני, וכן מניע מצבים אוטואימוניים, במקום להיות ייחודי למחלה מסוימת."
ד"ר דורון בטל, סופר מתכתב, פרופסור חבר לביורפואה חישובית ברפואה, וייל קורנל רפואה
למחקר יש גם פוטנציאל להודיע על טיפולי סרטן עתידיים, אמרה הסופרת הבכירה ד"ר אנדריאה שיטינגר, אימונולוג סרטן במכון סלואן קטרינג של MSK.
"למרות שזה לא היה חלק מהמחקר הזה, סרטן הוא מחלה כרונית שבה תאי T מאבדים את יכולתם להילחם בתאי סרטן לאורך זמן", אמרה. "אז זה מה שאנחנו מסתכלים עליו בהמשך."
את המחקר הובילו הכותבות הראשונות סבטלנה מיאקיצ'בה וד"ר קתרינה האולי, שתיהן חברות במעבדת שיטינגר ב-MSK, ועל ידי פול זומבו, מדען צוות בכיר במעבדה של ד"ר בטל ב-Weill Cornell Medicine.
הצגת LEF1 היא קריטית עבור תאי T גזע
כדי להוכיח ש-LEF1 לא היה רק סמן של תאי גזע (או "גזע"), אלא שחקן מרכזי, החוקרים השתמשו בעריכת גן CRISPR כדי למחוק את LEF1 גן מתאי גזע T נדירים אלה בדגמי העכברים שלהם.
התוצאות היו מדהימות. ללא LEF1, תאי גזע T איבדו את יכולתם להתמיד ולהתחדש.
במודל הסוכרת האוטואימונית, עכברים שתאי ה-T שלהם חסרים LEF1 היו מוגנים באופן משמעותי מפני התפתחות המחלה, מכיוון שתאי ה-T הגורמים למחלה כבר לא יכלו לקיים את עצמם ולהרוס תאים מייצרי אינסולין בלבלב.
בינתיים, ההליכה לכיוון השני התבררה כחושפנית באותה מידה. כאשר החוקרים הגבירו את רמות LEF1, נוצרו יותר תאי גזע T – ופחות תאים הגיעו לשלב הטרמינל, ה"נשרף" במודל הזיהום הנגיפי.
"המחקר שלנו מראה ש-LEF1 הוא המפתח לגזע ולהתמדה של תאי T", אמר ד"ר שיטינגר. "הגבירו אותו, ותקבלו עוד תאי גזע. הסר אותו, ומאגר תאי הגזע נעלם. איזה מהם רצוי תלוי בהקשר המחלה".
מחלות שונות, אותו ספר משחק ביולוגי
אחד הממצאים המפתיעים ביותר הגיע כאשר הצוות השווה תאי T גזע משתי המחלות זה לצד זה: סוכרת אוטואימונית וזיהום כרוני בנגיף שנקרא choriomeningitis לימפוציטית – מודל מבוסס היטב לחקר זיהום ויראלי כרוני בעכברים.
על פני השטח, התנאים האלה לא יכולים להיות שונים יותר. בסוכרת אוטואימונית, תאי T פעילים ואגרסיביים ביותר – הורסים תאים בריאים המייצרים אינסולין בלבלב. בזיהום ויראלי כרוני, תאי T הופכים ל"מותשים" מבחינה תפקודית, נשרפים עם הזמן ומאפשרים לנגיף להימשך.
ובכל זאת, כאשר החוקרים מיפו את הפרופילים המולקולריים של שני סוגי התאים באמצעות טכניקת הדמיה חישובית, שתי אוכלוסיות תאי T הגזע התקבצו יחד כקבוצה אחת – למעשה לא ניתן להבחין זו מזו. זה מצביע על כך שגזע המונע על ידי LEF1 אינו מוזרות ספציפית למחלה, אלא תכונה משותפת של האופן שבו המערכת החיסונית מקיימת את עצמה תחת לחץ כרוני; הצוות מצא 117 גנים בשתי המחלות שחולקות את אותו דפוס של הפעלה או כיבוי.
"זה מצביע על מנגנון בסיס משותף של מצב תאי T גזע, המונע על ידי LEF1, המשותף לשתי מחלות שונות מאוד אלה", אמר ד"ר Betel, שהמעבדה שלו ביצעה את הניתוחים החישוביים המתוחכמים הדרושים לפרויקט. "זה פותח את האפשרות לאסטרטגיות טיפוליות חדשות למגוון רחב של מצבים הקשורים למערכת החיסון."
ואיך תאי גזע T אלו מקיימים את עצמם?
המחברים הופתעו לגלות שגנים ומסלולים רבים המשמשים תאי T גזע תאמו את אלה של תאי גזע עובריים ובוגרים, שנמצאים בכל הרקמות שלנו, כולל העור, המעי, השריר ומח העצם.
מיקום, מיקום, מיקום
בדומה לתאי גזע במעי או במח העצם – התלויים בסביבות מיוחדות הנקראות "גומחות" – יש חשיבות למיקומם של תאי גזע T חיסוניים. כל אוכלוסיית תאי T ביטאה "תוויות כתובת" מולקולריות שונות המכוונות אותם למיקומים שונים בתוך בלוטות לימפה ורקמות. בשיתוף פעולה עם המעבדה של הרופא-מדען MSK ד"ר איבן מיילרד, המחברים שיבשו את אותות המיקום הללו – או על ידי חסימת חלבונים הנקראים אינטגרינים או הפרעה למסלול הנקרא Notch signaling – ולמרבה הפלא, מאגר תאי ה-T הגזע קרס.
"גזע הוא לא רק מה שיש בתוך התא", אמר ד"ר שיטינגר. "זה גם על איפה התא חי ואיזה אותות הוא מקבל מסביבתו".
הזזת הממצאים מהספסל לכיוון המיטה
עבור ד"ר שיטינגר ועמיתיה, הממצאים מדגישים גם את החשיבות של מחקר בביולוגיה אנושית בסיסית, המכונה לעתים קרובות "מדע בסיסי". הרעיון הוא שעל ידי עבודה להבין כיצד תאי T מתחדשים, אסטרטגיות טיפוליות חדשות עשויות להופיע.
"זיהינו את מה שאנו מאמינים שהוא מנגנון בסיסי, כזה שמערכת החיסון משתמשת בו באופן נרחב כדי לקיים את עצמה במחלה כרונית", אמר ד"ר שיטינגר. "זה סוג הממצא שיכול לפתוח כיוונים חדשים לחלוטין לטיפול".
במקרה זה, שיבוש תאי T גזע עלול לחסום אותם מלתקוף את הרקמות של האדם עצמו במקרה של הפרעות אוטואימוניות. או לחילופין, במקרה של זיהומים ויראליים – או סרטן – ניתן להגביר את מאגר תאי ה-T הגזע, ולסייע למערכת החיסון לשמור על כוח לחימה עמיד.
"ההבנה כיצד תאי T מקיימים את עצמם – וכיצד הסביבה שלהם מעצבת אותם – היא בסיסית להבנת הסרטן", אמר ד"ר שיטינגר. "גומחות הנדסיות ומיקומים שבהם תאי גזע T הנלחמים בסרטן יכולים להיווצר ולתחזק את עצמם הם בלב המחקר שלנו כעת."
"עבודה זו מדגימה את הכוח של שיתוף פעולה רב-תחומי שבו מודלים של מחלות מתוכננים היטב, ניסויים חדשניים וניתוח חישובי מתקדם מובאים יחד כדי לטפל בשאלות מדעיות חשובות", אמר ד"ר Betel, שהוא גם חבר במכון אנגלנדר לרפואה מדויקת ובמרכז סנדרה ואדוארד מאייר לסרטן ב-Weill Cornell Medicine.
