במאמר שפורסם ב תָאצוות בהובלת תאי גזע של USC מדווח על דרך חדשה ליצור אספקה מתחדשת וניתנת להרחבה של תאי אבות המביאים למקרופאגים. תאי חיסון אלו עוזרים להניע את תגובת הגוף נגד פתוגנים, והם טומנים בחובם הבטחה חזקה כבסיס לטיפולים אימונותרפיים נגד סרטן ומחלות אחרות.
המאמר מדגים כי תאי אבות הידועים בשם גרנולוציטים-מונוציטים אבות (GMPs), אשר יוצרים מקרופאגים ותאי חיסון אחרים, ניתנים להרחבה נרחבת במעבדה ולהנדס הן כדי למקד לסמני סרטן ספציפיים ולסייע בגירוי תגובות חיסוניות רחבות יותר.
המחקר מקים פלטפורמת GMP הניתנת להרחבה וניתנת להנדסה עבור אימונותרפיה סלולרית ומציגה מושגים שאנו מאמינים שיכולות להיות להם השלכות רחבות הן על אימונותרפיה בסרטן והן על ביולוגיה של תאי גזע".
Qi-Long Ying, MD, PhD, מחבר המאמר המקביל, פרופסור לביולוגיה של תאי גזע ורפואה רגנרטיבית, בית הספר לרפואה קק של USC
אחת ההשלכות הרחבות הללו היא שניתן לשמור על חידוש עצמי, תכונה מגדירה של תאי גזע אך לא של תאי אבות, ב-GMP, שכבר מחויב ליצירת מקרופאגים ותאי חיסון אחרים הקשורים זה לזה.
"הדעה הרווחת הייתה שחידוש עצמי ארוך טווח במערכת הדם הוא בעיקר תכונה של תאי הגזע ההמטופואטיים שיכולים ליצור כל סוג של דם או תא חיסון", אמר יינג. "מצאנו שבתנאים הנכונים, GMPs יכולים גם להתחדש בעצמם, תוך חלוקה נרחבת תוך שמירה על זהותם ויכולתם לייצר תאי חיסון פונקציונליים. זה נותן לנו נקודת פתיחה ניתנת להרחבה להנדסת טיפולי תאים לסרטן, מחלות זיהומיות ופוטנציאל לתנאים רבים אחרים".
ישר למקור
מקרופאגים אטרקטיביים לטיפול אימונותרפי בסרטן מכיוון שהם מותאמים באופן טבעי לחדור לגידולים, לבלוע תאים סרטניים ולסייע בתיאום תגובות חיסון. בניגוד לטיפולים בתאי T, שהראו את ההצלחה הגדולה ביותר נגד סרטן דם, גישות מבוססות מקרופאגים יכולות להיות שימושיות במיוחד עבור גידולים מוצקים.
לרוע המזל, מקרופאגים בוגרים מאתגרים לייצור כטיפולים אימונותרפיים, מכיוון שקשה להרחיב אותם למספרים גדולים מחוץ לגוף, קשים להנדסה גנטית וחשופים לנזק במהלך ההקפאה והאחסון. בנוסף, הם נוטים להצטבר באיברים כגון הריאות והכבד במקום להתפזר באופן נרחב בכל הגוף.
אז במקום לנסות לעבוד עם מקרופאגים בוגרים, המחבר הראשון Shi Yue, MD, ממעבדת Ying ושותפי הפעולה שלו התמקדו באבותיהם במעלה הזרם, GMPs.
המדענים הצליחו לגדל ולהרחיב GMP לטווח ארוך במעבדה על ידי שימוש בקוקטייל כימי מוגדר שמנע מהם להתמיין לסוגי תאי חיסון בוגרים יותר.
גם לאחר צמיחה ממושכת במעבדה, ה-GMPs שמרו על זהותם התאית והמולקולרית, כמו גם על היכולת ליצור מקרופאגים פונקציונליים וסוגי תאים חיסוניים אחרים.
משתפי פעולה במעבדה של Ravi Majeti, MD, PhD, באוניברסיטת סטנפורד גם שיחזרו באופן עצמאי את התחזוקה וההנדסה הגנטית ארוכת הטווח של GMPs, וסייעו לאמת את חוסנה של הפלטפורמה ליישומי טיפול תאי עתידיים.
Majeti, מנהל המכון לביולוגיה של תאי גזע ורפואה רגנרטיבית באוניברסיטת סטנפורד, ציין: "שיטה זו להרחבה והנדסה של GMPs פותחת דלת ליישומים תרגומיים רבים, בדומה להרחבת תאי T והנדסה. כבר הדגמנו הנדסה של תאים אלה כדי להניע מספר רב של פונקציות חזקות, ויש עוד הרבה מה לחקור."
הנדסת אימונותרפיה GMP
בנוסף לתחזוקה ארוכת טווח במעבדה, ניתן להנדס גנטית GMP לביצוע כטיפול אימונותרפי.
במחקר, הצוות הנדס את GMPs כך שיכילו קולטן אנטיגן כימרי, או CAR, המאפשר לתאי מערכת החיסון לזהות סמן ספציפי על תאים סרטניים. הם עוד הנדסו את תאי האב כדי לשאת אות נוסף שיעזור לעסוק בתאי חיסון סמוכים אחרים, המפעילים תאי T הנלחמים בגידול ומגבירים את ההגנה הטבעית של הגוף. האות הנוסף הזה פועל גם כאשר תאי התורם והמקבל אינם תואמים מבחינה אימונולוגית, כך שניתן היה להכין את הטיפול מהמדף, לייצר מראש מתאי תורם ולהינתן למטופלים רבים, במקום לבנות בנפרד מתאיו של כל מטופל.
לאחר טיפוח והנדסה של GMPs של עכברים ובני אדם, הצוות בדק את הפוטנציאל שלהם כטיפול אימונותרפי בעכברים. כאשר הוזרקו לעכברים, ה-GMPs הושתלו במח העצם ובגומחות יוצרות דם אחרות, שם הם יצרו אספקה של מקרופאגים מהונדסים ותאי חיסון אחרים. מכיוון שה-GMPs ממשיכים לחדש את האספקה הזו ממח העצם, הם נמנעים מהפינוי המהיר שהגביל טיפולים מקרופאגים בוגרים, כולל בניסויים קליניים אחרונים.
בעכברים עם סרטן דם וגידולים מוצקים, ה-GMPs שהונדסו עם CARs עיכבו את התקדמות המחלה, בעוד ה-GMPs שהונדסו עם CARs וגם עם האות המפעיל את החיסון סיפקו יתרון גדול עוד יותר.
החוקרים גם הדגימו יישומים פוטנציאליים מעבר לסרטן. בעכברים עם מחסור חיסוני תורשתי, המכונה מחלה גרנולומטית כרונית, ה-GMPs החזירו את היכולת להילחם בזיהום חיידקי.
"המחקר שלנו מצביע על כך שעתיד האימונותרפיה עשוי להיות תלוי לא רק בתכנון קולטני CAR טובים יותר, אלא גם בבחירת שלב ההתפתחות הנכון של התא", אמר יינג.
