חוקרים במכון לחקר המוח של אוניברסיטת Niigata חשפו פונקציה חדשה של חלבון קדם עמילואיד (APP), מולקולה שנחקרה זמן רב כמבשר לעמילואיד-β (Aβ) במחלת אלצהיימר (AD). המחקר מדגים ש-APP מגן באופן פעיל על נוירונים על ידי הוצאת חומר גרעיני פגום באמצעות תהליך הנקרא אקסוציטוזיס ליזוזומלי – המציע דרך חשיבה חדשה מהותית על AD.
APP ידוע בעיקר כחלבון שממנו נוצרים פפטידים Aβ באמצעות פיצול אנזימטי; הצטברות Aβ במוח היא סימן היכר של AD. עם זאת, הפונקציות הפיזיולוגיות של APP באורך מלא לפני המחשוף נותרו לא מובנות. ידוע היטב כי הזדקנות, עקה חמצונית ונזקי DNA עלולים לסכן את שלמות גרעין התא, ולגרום לדליפה של תוכן גרעיני – כולל שברי DNA, כרומטין וחלבוני היסטון – אל הציטופלזמה. "פסולת גרעינית" זו יכולה לעורר תגובות דלקתיות חזקות ומוות תאי, אך המנגנונים שבאמצעותם נוירונים נפטרים מחומר זה לא היו ידועים במידה רבה.
צוות המחקר השתמש במערך מקיף של מודלים ניסיוניים, כולל תאים מתורבתים, נוירונים מ-iPSC אנושיים, מוחות של עכברים ורקמת מוח אנושית AD לאחר המוות, כדי לחקור את תפקידה של APP בהגנה מפני נזק גרעיני.
כאשר מתרחש נזק גרעיני, APP מסוג פרא מתמקם יחד עם חומר שמקורו בגרעין ליד מולקולות הקשורות לליזוזום ומקל על הוצאת הפסולת הזו אל מחוץ לתא".
ד"ר גודפריד דונון, מחבר ראשון, פרופסור עוזר, המחלקה למדעי המוח של מחלות, המכון לחקר המוח, אוניברסיטת Niigata
עוד מסביר ד"ר דונון שפינוי זה תלוי באקסוציטוזיס ליזוזומלית, שהיא היתוך של ליזוזומים עם קרום התא כדי לשחרר את תוכנם באופן חוץ תאי.
באופן קריטי, תאים עם ביטוי מופחת של APP, או כאלה הנושאים מוטציות APP משפחתיות הקשורות ל-AD, לא הצליחו לפנות פסולת גרעינית ביעילות, ובמקום זאת צברו את החומר הזה תוך תאי. הצטברות זו לוותה בביטוי מוגבר של סמנים דלקתיים ומדדי מוות של תאים. עיכוב תפקוד ליזוזומלי או מולקולות הקשורות לאקסוציטוזיס ביטלו את ההשפעות הציטו-פרוטקטיביות של APP.
בניסויים במוח של עכברים, הפחתת APP הפכה את הנוירונים לפגיעים יותר לנזק גרעיני, בעוד שחזור APP מסוג פרא הפחית את סמני נזקי ה-DNA. יש לציין, שמוטנטי APP משפחתי הקשור ל-AD לא הצליח לשחזר את ההגנה הזו. ברקמת מוח AD אנושית לאחר המוות, החוקרים צפו הצטברות של חומר שמקורו בגרעין בתוך נוירונים, מורפולוגיה גרעינית חריגה ורמות APP מופחתות לכל נוירון – ממצאים העומדים בקנה אחד עם אובדן פינוי פסולת גרעינית תלויה ב-APP במחלה.
"ממצאים אלה מזמינים אותנו לשקול מחדש את תפקידה של APP לחלוטין", אומר הסופר הבכיר ד"ר Hideaki Matsui, פרופסור באותה מחלקה. פרופסור מטסוי מסביר, "במקום להיות רק מקור לפפטידים Aβ מזיקים, נראה ש-APP הוא שומר סלולרי שמסיר פסולת גרעינית בתנאים של לחץ גרעיני. כאשר פונקציה זו אובדת – באמצעות רמות מופחתות של APP או מוטציות הקשורות למחלה – הצטברות כתוצאה מכך של פסולת גרעינית עלולה להניע את הדלקת הנוירולוגית ונוירודים.
ממצאי הצוות מוסיפים מימד חדש לביולוגיה של AD, וממצבים נזק גרעיני ותפקוד ליזוזומלי כתורמים פוטנציאליים במעלה הזרם לפתולוגיה של המחלה. מחקר עתידי יבדוק כיצד פונקציית פינוי הפסולת הגרעינית של APP קשורה להצטברות Aβ, ובאיזה שלב במהלך ההזדקנות והניוון העצבי מנגנון זה נכשל.
