פגמים בתיקון חלבון הקשורים לאי ספיקת לב נסתרת

חוקרים במעבדת דל מונטה באוניברסיטה הרפואית של דרום קרוליינה (MUSC) הם הראשונים שראו פגמים במערכת תיקון החלבונים הקשורים לפלאקים המוזרים והלא מקופלים של חלבון שנצפו בעבר בחולים עם קרדיומיופתיה אידיופטית (IDCM).

IDCM הוא מצב של שריר לב שיכול להיעלם מעיניו עד שהחולים נמצאים באי ספיקת לב מתקדמת. הממצאים האחרונים של המעבדה, שפורסמו ב- כתב עת לקרדיולוגיה מולקולרית ותאית ונבחר לבחירת עורך ולכריכת כתב העת, מראה פגם במערכת התיקון של חלבונים מקופלים שגויים או פגומים. באמצעות מחקר מקיף של שלושת הענפים העיקריים של מערכת התיקונים, הם מצאו שינויים בשינויים מרכזיים במכונות מערכת התיקונים בענפים הראשיים. שינויים אלה נקראים שינויים פוסט-תרגום, או PTMs. הם הגיעו למסקנה שהשינוי ב-PTM שיבש את יכולתה של המערכת להגיב לאותות מתח חלבונים שגויים.

לוחות תמוהים

כאשר פדריקה דל מונטה, MD, Ph.D., קלינאית-מדענית ב-MUSC ומחברת בכירה בכתבה, מצאה בלב צבירי חלבונים מקופלים שגויים שהובילו בסופו של דבר לגילוי המהווה שלה בשנת 2010, היא עבדה על פרויקט נפרד לחלוטין.

לאחר מכן, הניסויים שלה הראו רובדי חלבון בלב שדומים לאלו שנראו במוח במחלת אלצהיימר.

אותם לוחות שנמצאו במוח היו קיימים גם בלב האדם החולה, לפי דל מונטה.

היא עקבה אחר מחקריה וקשרה עוד יותר את הגילוי הזה לגן לאלצהיימר, שחיבר בין מחלת אלצהיימר לבין IDCM. (KG4)

מאחדים את הלב והמוח

מאז הגילוי הזה, מעבדת דל מונטה הרחיבה את המיקוד שלה ללב בלבד ולכלול גם את הלב וגם את המוח, והפגישה קרדיולוגים ונוירולוגים לשלבי המחקר הבאים שלה. גישה רב-תחומית זו חשפה שניתן לראות את המאפיינים של IDCM בלב עוד לפני שרואים אלצהיימר במוח.

"אנו עשויים להשתמש בלב כחלון למוח," אמר דל מונטה.

גם ההיפך נכון. עבודתו של דל מונטה הציגה בדיקת IDCM במרפאות לאלצהיימר, תוך שהיא דוגלת באולטרסאונד לב כדי לזהות את החדר השמאלי המוגדל והחלש שנראה ב-IDCM. קמילה בקצ'ין, MD, עמיתת פוסט-דוקטורט במעבדת דל מונטה ומחברת שותפה ראשונה של המאמר, מקווה שעם סינון טוב יותר, טיפול מוקדם יותר יכול להיות אפשרי.

"המטרה היא לאבחן מוקדם יותר ולטפל מוקדם יותר כדי למנוע החמרה של המחלה" היא אמרה.

הפרויקט משקף גם את שיתוף הפעולה ארוך הטווח (MH5) שמניע לעתים קרובות תגליות מדעיות. בין המחברים המשותפים הוא מרקו לוצ'אני, MD, Ph.D(MH6) ., פוסט-דוקטורט במעבדת דל מונטה כשהפרויקט החל לפני עשור, וכעת חבר סגל באוניברסיטת ציריך. שני פוסט-דוקטורנטים נוספים תרמו לעבודה: לוקה טרוקונה, Ph.D., כיום סגל זוטר בבית החולים Brigham and Women's בבוסטון, וכריסטינה באלה, MD, Ph.D., כיום סגל באוניברסיטת פרארה באיטליה.

גם דל מונטה וגם בקצ'ין הדגישו את התרומות החשובות של חברי מעבדה לשעבר שמאמציהם עזרו לקדם את המחקר לאורך שנים רבות.

"התרומה שלהם לא נעלמת כשהם עוזבים את הקן,"אמר דל מונטה.

שיתוף הפעולה שלהם בן עשור, שנמשך על פני מוסדות ויבשות, עזר להם בסופו של דבר לענות על שאלה מהותית: מדוע לוחות אלה נוצרים בלב?

PTMs מפריעים לתיקון חלבון

מכיוון שהלוחות מורכבים מחלבונים שלא מקופלים בצורה שגויה, דל מונטה והצוות שלה שמו את עיניהם למערכת האחראית לתיקון החלבון. הצוות בחן לא רק את מכונות התיקון עצמו אלא גם את ה-PTM המסדירים את פעילותו.

"לעתים קרובות זה לא כמה חלבון קיים", אמר דל מונטה על המערכת, "אבל אם השינויים שמפעילים את החלבונים הם לא תקינים."

בקצ'ין הצביע על ה-PTMs כאחד הממצאים החושפניים ביותר של המחקר.

"ה-PTMs שנראו במחלה גרמו בעיקר למעבר למוות תאי"אמר בקצ'ין. במילים אחרות, שינויים אלה גרמו להרס עצמי של תאי לב. הם גם גילו שגיל וגן לאלצהיימר החמירו את ההשפעה הזו.

הם גילו שבדומה למחלת אלצהיימר, ניתן לראות ב-IDCM מחלה של אי קיפול חלבון.

מהספסל למיטה: מה הלאה?

הסתכלות על כל מערכת התיקון, כולל PTMs, היא דרישה להתקדם, הסביר דל מונטה. "צריך לבדוק את זה בשלמותו", אמרה. לימוד מערכת תיקון החלבון ברמת פירוט זו עשוי לפתוח את הדלת לטיפולים פוטנציאליים חדשים.

"זה כבר נבדק בחקר הסרטן"אמר דל מונטה.

בקצ'ין אמרה שהיא גם מצפה לראות את התוצאות ממחקרי הספסל מאומתים במחקר קליני, כולל חיפוש אחר השינויים המולקולריים כדי לזהות סמנים ביולוגיים מוקדמים של מחלה.

ככל שכל תגלית ממשיכה לחשוף חפיפה בין מחלת אלצהיימר לאי ספיקת לב, הדרך נסללת לקראת אבחון וטיפול משותפים. שיתופי פעולה בין-תחומיים מתגבשים כאשר מעבדת דל מונטה מרכזת את עבודתה עם קרדיולוגיה, נוירולוגיה ורפואה גרעינית, בין שאר הדיסציפלינות. וככל שהחלון בין הלב למוח מתבהר, חוקרים חושפים הזדמנויות חדשות לאבחונים מוקדמים יותר ולטיפולים עתידיים בשתי המחלות.