חוקרים ממכללת ביילור לרפואה ומוסדות משתפים פעולה מאתגרים את ההבנה המסורתית של אופן הפעולה של תרופות סרטן הנקראות מעכבי היסטון דאצטילאז (HDAC). במשך עשרות שנים, מדענים האמינו שתרופות אלו חוסמות אנזימי HDAC, המניעים את התפתחות הסרטן על ידי שינוי אופן ההפעלה והכיבוי של הגנים.
המחקר הנוכחי מצביע על כך שמעכבי HDAC לא בהכרח מסתמכים רק על עיכוב HDAC אלא גם עשויים להשפיע על מסלולים אחרים. המחקר, שפורסם ב העברת אותות וטיפול ממוקד מדגיש את החשיבות של זיהוי מטרות מולקולריות אמיתיות של מעכבי HDAC כצעד הבא לשיפור הטיפול בסרטן.
ה-DNA בתוך התאים עטוף סביב חלבונים הנקראים היסטונים. מאמינים ששינויים כימיים בהיסטונים, כמו הוספה או הסרה של קבוצות כימיות אצטיל, קובעות אילו גנים פעילים."
ד"ר ג'נג סאן, סופר מקביל, פרופסור חבר לרפואה – אנדוקרינולוגיה, סוכרת ומטבוליזם, וחבר במרכז הסרטן המקיף Dan L Duncan ב-Baylor
HDACs מסירים קבוצות אצטיל מהיסטונים. הרעיון הרווח היה שהגברת אצטילציה של היסטון עם מעכבי HDAC מעודדת שינויים מועילים בביטוי גנים שעלולים להאט את הסרטן או להוביל למוות מסרטן.
"עם זאת, ממצאים מסוימים אינם תומכים ברעיון הזה", אמר סאן. "בהקשרים מסוימים, HDACs אינם מקדמים סרטן, אלא פועלים כמדכאי גידולים במקום זאת. לפעמים מעכבי HDAC יכולים להגביר אצטילציה של היסטון אך עם השפעות מתונות בלבד על ביטוי גנים".
במחקר הנוכחי, Sun ועמיתיו יישמו מספר גישות חסרות פניות כדי לחקור, ראשית, את הקשר בין HDACs וסוגי סרטן שונים, ושנית, תפקידם של HDACs בפעילות האנטי-סרטנית של מעכבי HDAC. הם ערכו מחקרים אלה במספר מודלים של גידולים מוצקים שבהם מעכבי HDAC נבדקים קלינית.
"ניתוחי הביואינפורמטיקה הבלתי משוחדים שלנו הראו ש-HDACs לא תמיד קשורים לצמיחת סרטן – סוגים שונים של HDACs או רמותיהם אינם מתואמים באופן עקבי עם רוב סוגי הסרטן או הישרדות החולה", אמרה המחברת הראשונה ד"ר צ'ייטרה ראי, עמיתת פוסט-דוקטורט במעבדת סאן. "גילינו גם שההשפעות האנטי-סרטניות של מעכב HDAC FK228 היו בלתי תלויות ביכולתו לעכב HDAC במודל של עכבר. על מעכבי HDAC שחוסמים משפחה של HDACs, חיסלנו את יכולתם לעכב את האנזימים, אולם המעכבים שמרו על רוב ההשפעות האנטי-סרטניות שלהם במודל של עכבר".
לכן, למרות שכמה מעכבי HDAC עשויים לפעול באמצעות HDAC בהקשרים מסוימים, התוצאות מצביעות על כך שמנגנון זה אינו אוניברסלי כפי שהניחו בעבר. "אנו מציעים כי מעכבי HDAC עשויים להפריע גם לחלבונים אחרים וכי מיקוד לחלבונים כאלה עשוי לדכא סרטן", אמר סאן. "זיהוי מטרות מולקולריות אחרות של מעכבי HDAC מייצג צעד חשוב לקראת שיפור הטיפול בסרטן."
