ביולוגים מבניים של אוניברסיטת סינסינטי הם הראשונים בעולם שדמיינו חלבון תא מפתח כחלק ממחקר חדש שפורסם מהמכללה לרפואה.
מעבדת Seegar הפכה לראשונה להמחיש את המבנה של חלבון מווסת, iRhom1, הקשור לאנזים ADAM17, באמצעות מיקרוסקופ אלקטרוני קריוגני השוכן במתקן המחקר של המרכז לביולוגיה מבנית מתקדמת של UC. זאת בעקבות עבודת המעבדה שפורסמה בשנה שעברה שהדמיינה את המבנה של ADAM17 הקשור ל-iRhom2.
פעילות האנזים ADAM17 חיונית בבני אדם להתפתחות תקינה של רקמות ולתגובה חיסונית, וויסות פעילותו מהווה יעד תרופתי בטיפול במחלות דלקתיות כרוניות. נשירת Ectodomain היא התהליך הביולוגי הבסיסי שבו אנזימים, כגון ADAM17, מתפצלים ומשחררים במהירות מטרות חלבון אחרות משטח התא, ומשנים את התקשורת בין התא לתא.
אז המחקר האחרון הזה, שפורסם ב-Cell Reports, זיהה אלמנטים מבניים גם ב-iRhom1 וגם ב-iRhom2 שמתפקדים כממסר מולקולרי, מעביר מידע על פני התא ומקשר איתות תוך תאי להפעלה של אנזימים ADAM17 על פני התא.
ADAM17 מופעל במהירות בתגובה לשינויים ברשתות איתות תוך-תאיות, אך האופן שבו אותות אלו מועברים על פני קרום התא למקום בו שוכן ADAM17 נותרה שאלה ארוכת שנים בתחום".
טום סיגר, דוקטורט, סופר מקביל, עוזר פרופסור, המחלקה למדעי הביולוגי המולקולריים והתאיים ומלומד בולט באוהיו
המחברים הראשונים של המחקר הם ג'ו מסיאג, דוקטורט, מדען מחקר במעבדת סיגר, וג'ו אונגווארי, סטודנט שנה שלישית לסרטן וביולוגיה של התא.
מעבדת Seegar חשפה גם תובנות חדשות מדוע החלבונים iRhom1 ו-iRhom2 נחשבים למווסתים ראשיים של ADAM17, שקיים רק בקומפלקס עם iRhom1 ו-iRhom2. הם גילו שהמבנים של iRhom1 ושל iRhom2 זהים, וכך גם התגובות שלהם לאותות תוך תאיים, מה שמוביל למודל מאוחד להפעלת אנזים.
"למרות שהמבנים דומים להפליא, הפונקציות שלהם שונות. את היכולת לשמור על תפקידים מובחנים למרות שיש להם קווי דמיון מבניים כלליים, ניתן לייחס ככל הנראה לגוון של הרצף שלהם, מה שמסייע בזיהוי מועדף ובקיעה של מצעים", אמר Maciag.
לא ידוע כיצד הם יודעים איזו תפקיד או תפקיד לעשות, ומדוע הם מקבלים החלטות שונות צפוי להיחקר יותר מקרוב בעתיד. "זה מה שחסר בתחום שלנו כבר 30 שנה", אמר סיגר.
בנוסף, חלבוני ה-iRhom, במיוחד iRhom2, ישמשו עוד כיעד תרופה חדש לטיפול במחלות דלקתיות כרוניות, מכיוון שהם נראים כמניעים של הספציפיות של ADAM17.
החוקרים בחנו גם מוטציית iRhom1 שזוהתה בחולה עם קרדיומיופתיה.
הם גילו שהגרסה פגומה לחלוטין בתמיכה בפונקציית iRhom1-ADAM17. "הצלחנו לראות שחלבוני iRhom1 לא היו מסוגלים להתקפל כראוי", אמר אונגווארי. "מבנה החלבון אינו נכון; לכן, תפקידו בטל."
במקרה זה, ADAM17 לא יכול היה לעבוד כמו שצריך ולא להגיע ליעד שלו ליד פני התא. פעילות ADAM17 לא מווסתת הייתה מעורבת בספקטרום רחב של מחלות כגון דלקת כרונית, סרטן והפרעות ניווניות.
"יש לציין שהפנוטיפ הזה שונה מאלה שנצפו במודלים של בעלי חיים ועשוי לשקף בצורה מדויקת יותר את ההשלכות של תפקוד לקוי של iRhom1 בבני אדם", אמר סיגר. "זוהי חלק מההבנה הראשונה כיצד הביולוגיה הזו שונה בבני אדם ובמודלים של בעלי חיים."
