צוות בראשות חוקר חילוף החומרים פרופ' Timo D. Müller בהלמהולץ מינכן פיתח גישה חדשה לטיפול בהשמנת יתר וסוכרת מסוג 2: מולקולה היברידית משתמשת במסלול האיתות הידוע GLP-1/GIP כ"פותחן דלתות" ומספקת אפנן מטבולי נוסף במיוחד לתאי המטרה. בניסויי מעבדה, עכברים אכלו לאחר מכן פחות, ירדו יותר במשקל והראו ערכי גלוקוז משופרים בדם בהשוואה לטיפולי ייחוס. החוקרים פרסמו את תוצאותיהם הפרה-קליניות בכתב העת Nature.
טיפולי אינקרטין מודרניים – תרופות המחקות את השובע ואת אותות הגלוקוז בדם (GLP-1/GIP) – שיפרו באופן ניכר את הטיפול בהשמנת יתר ובסוכרת מסוג 2. עם זאת נותר אתגר מרכזי: רופאים היו רוצים להשתמש ב"מנופים" מטבוליים נוספים, למשל תרופות שגורמות לתאים להגיב יותר לאינסולין, כך שגלוקוז עובר בקלות רבה יותר מהדם לרקמות. עם זאת, תרופות נוספות מסוג זה פועלות לרוב בכל מערכת ולא באופן ממוקד, ומגבירות את הסיכון לתופעות לוואי. "השאלה המנחה שלנו הייתה: כיצד נוכל לשפר את פעילות האינקרטין מבלי ליצור מקור שני, פעיל מערכתית של תופעות לוואי?" אומר מוביל המחקר Timo D. Müller, מנהל המכון לסוכרת והשמנה (IDO) בהלמהולץ מינכן, פרופסור באוניברסיטת לודוויג מקסימיליאן במינכן (LMU) וחוקר במרכז הגרמני לחקר סוכרת (DZD).
לכן, הצוות של מולר חיפש את הרעיון של "תווית כתובת עם מטען": החוקרים קישרו כימית רכיב פעיל אינקרטין מבוסס לרכיב תרופתי שני – התרופה lanifibranor, מה שנקרא אגוניסט פאן-PPAR. חלק האינקרטין נקשר לקולטני GLP-1 או GIP על פני התא ומבטיח שהמולקולה ההיברידית נקלטת לתוך התא. בתוך התא, המרכיב השני נקשר ל-PPARs – "מתגים" בגרעין התא המווסתים גנים המעורבים בחילוף החומרים של שומן וסוכר. המטרה היא שהאפקט המטבולי הנוסף הזה יתעורר במיוחד בתאים המבטאים GLP-1R/GIPR, ולא בכל הגוף.
מינון נמוך באמצעות "סוס טרויאני"
מבחינה פונקציונלית, המולקולה ההיברידית משלבת חמש מטרות תרופתיות באחת: היא מפעילה שני קולטנים על פני התא (GLP-1R ו-GIPR) ובנוסף משלבת שלושה "מתגי PPAR" בתוך התא. מולר מתאר את העיקרון כ"סוס טרויאני": חלק האינקרטין פותח את הדלת; ה"מטען" פועל רק ברגע שהוא נמצא בתוך תא המטרה. "יתרון גדול הוא הכמות", אומר מולר. "מכיוון שהרכיב השני לא ניתן בנפרד ומערכתית, אלא 'נוסע יחד' עם החלק האינקרטין, ניתן להשתמש בו במינון נמוך בסדרי גודל". בדרך זו, התרופה זוכה ליעילות מבלי להגביר את תופעות הלוואי באמצעות הפצה רחבה על פני הגוף.
בעכברי מעבדה עם השמנת יתר הנגרמת על ידי דיאטה, הגישה הראתה השפעות ברורות: "החיות אכלו פחות וירדו במשקל יותר מאשר תחת אגוניסט GLP-1/GIP ללא מטען", אומרת ד"ר דניאלה ליסקיביץ', ראש קבוצה ב-IDO ומחברת הראשונה יחד עם ד"ר אהרון נוביקוף. "בהשוואות ראש בראש שהוצגו, ההשפעה הייתה בחלקה אפילו חזקה יותר מאשר עם תרופה GLP-1 בלבד." לפיכך, המחקר מציע שהצימוד אינו רק "יותר מאותו הדבר", אלא מחזק באופן מדיד את פעילות האינקרטינים – לפחות בעכברים.
קריאות מטבוליות נוספות משתפרות
לא רק משקל הגוף השתנה: בניסויים השתפרו ערכי הגלוקוז בדם והיו אינדיקציות לפעולת אינסולין טובה יותר בגוף. במילים פשוטות, אינסולין הצליח "לתעל" גלוקוז מהדם טוב יותר לרקמות, והכבד שחרר פחות גלוקוז לזרם הדם. יחד עם זאת, החוקרים מדווחים כי תופעות הלוואי האופייניות של מערכת העיכול היו דומות בהערכתן לאלו של טיפולי אינקרטין קיימים – וכי בפרמטרים שנבדקו, הם לא מצאו אינדיקציות לשתי בעיות חוששות הקשורות לרכיב המזוהה, כלומר אצירת נוזלים ואנמיה.
מעבר לחילוף החומרים של הגלוקוז, נתוני העכברים סיפקו גם אינדיקציות להשפעות נוספות, שעלולות להיות חיוביות, על הלב והכבד. חשוב לציין שזהו מחקר פרה-קליני: האם התוצאות יתורגמו לבני אדם נשאר פתוח – גם בגלל שקולטן ה-GIP שונה בין עכברים לבני אדם. "אנו רואים עיקרון עם השפעות חזקות במודל החיות – כעת המשימה היא לייעל את הגישה לבני אדם ולהעביר אותה לכיוון המרפאה", אומר מולר. לשם פיתוח זה, יהיה צורך בשותפים חזקים בתעשייה, הוא מוסיף.
