תרופות שנקבעו באופן נרחב המשבשות את סינתזת הכולסטרול עשויות להיות קשורות לאבחנות אוטיזם מוגברות בילדים. זה מעורר בדיקה חדשה של בטיחות התרופות במהלך ההריון והצורך במרשם זהיר יותר.
מחקר: שיבוש מסלול סטרול בהריון: קשר לאוטיזם. קרדיט תמונה: Natalia Deriabina/Shutterstock.com
לאחרונה פסיכיאטריה מולקולרית המחקר בדק את הקשר בין מרשם אימהי של תרופות מעכבות ביוסינתזה של סטרול (SBIM) במהלך ההריון לבין הסיכון שלאחר מכן להפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD) בצאצאים, תוך שימוש במאגר מידע גדול ומקושר של רשומות בריאות של האם-ילד.
קשר בין הפרעה למסלול הכולסטרול והתפתחות נוירופית
כולסטרול הוא מרכיב בסיסי של ממברנות התא והוא חיוני לתהליכים מולקולריים רבים. הביוסינתזה שלו חשובה במיוחד במהלך התפתחות העובר. בתחילת ההריון, סטרולים מסופקים על ידי האם, אך באמצע ההיריון, מוח העובר מתחיל לייצר את הכולסטרול שלו. שיבושים במסלול זה, עקב מוטציות גנטיות או גורמים חיצוניים, עלולים לגרום להפרעות התפתחותיות ואינטלקטואליות, לרבות תסמונת Smith-Lemli-Opitz (SLOS), lathosterolosis ו-desmosterolosis.
SLOS היא ההפרעות הנחקרות ביותר מבין ההפרעות הללו, המאופיינת בנכות אינטלקטואלית ובמומים גופניים מובהקים. זה נובע ממוטציות DHCR7 החוסמות את ההמרה של 7-דהידרוכולסטרול (7-DHC) לכולסטרול, מה שמוביל לכולסטרול נמוך, עודף 7-DHC תגובתי וחוסר תפקוד תאי במורד הזרם.
כ-75% מהאנשים עם SLOS מאובחנים גם עם הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD), ומחקרים עדכניים קושרים הפרעות בחילוף החומרים של כולסטרול ל-ASD באופן כללי. בעוד ששיעורי ASD עולים בחלקם נובעים מאבחון טוב יותר ומקריטריונים רחבים יותר, גורמים סביבתיים עשויים לתרום גם הם. שימוש בתרופות נוגדות דיכאון של האם במהלך ההריון, למשל, נדון כגורם סיכון פוטנציאלי, במיוחד לאור הקשרים בין איזון כולסטרול וסיכון לדיכאון.
תרופות נפוצות, כגון aripiprazole או trazodone, יכולות להעלות את 7-DHC בדומה ל-SLOS ללא מוטציות DHCR7. מספר תרופות בשימוש נרחב, כולל הלופרידול, סרטרלין ופלוקסטין, מעכבות ביוסינתזה של כולסטרול במספר דגמים. בעוד מחקר מוקדם העלה חששות לגבי חשיפה טרום לידתית וסיכונים התפתחותיים, קיים פער משמעותי במחקרים רחבי היקף הבודקים את התוצאות של עיכוב טרום לידתי של ביוסינתזה של סטרול.
הערכת הקשר בין חשיפת SBIM וסיכון ASD
מאגר נתונים רפואי גדול נותח כדי לקבוע אם חשיפה ל-SBIM קשורה לסיכון ל-ASD. המחקר הנוכחי בדק הן סטטינים, המעכבים סינתזה מוקדמת של כולסטרול, והן תרופות אחרות החוסמות שלבים מאוחרים יותר במסלול.
הנתונים התקבלו מ-Epic Cosmos, מערך נתונים לא מזוהה של 300 מיליון רשומות חולים מלמעלה מ-1,880 בתי חולים ו-42,400 מרפאות, שאליו נגישו בין מרץ 2025 לינואר 2026. המחקר הנוכחי בחן את כל זוגות האם-ילד עם לידות בין ינואר 2014 לדצמבר 2023, לפחות ועד 18 חודשים לאחר הלידה, לפחות ועד 18 חודשים. 2026. לא נכללו כל לידות שאינן בארה"ב, מקרים עם חסר מין והריונות שנחשפו לחומצה ולפרואית.
התוצאה העיקרית הייתה ASD, שזוהה באמצעות 51 קודי אבחון. מחקר זה התמקד במיוחד בתרופות שנלקחו לפני או במהלך ההריון וכאלה החוסמות את הביוסינתזה של סטרול, כגון מעכבי מסלול פוסט-לנוסטרול (למשל, aripiprazole) ומעכבי 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) רדוקטאז (למשל, lovastatin, atorvastatin, ו-simavvastatin, ו-simavastatin).
המטופלים קובצו לפי מספר ה-SBIMs הייחודיים שהתקבלו במהלך ההיריון. תרופות השוואה, שנקבעות בדרך כלל בהריון אך ללא עיכוב ביוסינתזה של סטרול, כללו דיפנהידרמין, דוקוסאט, פמוטידין, ברזל סולפט, אונדנסטרון ופוליאתילן גליקול, אשר שימש אסמכתא להערכת הספציפיות של האגודה.
מין ולידה מוקדמת (<37 שבועות) נשקלו אך לא הודגמו, מכיוון שמין קשור ל-ASD אך לא לחשיפה, בעוד שלידה מוקדמת עשויה להיות על המסלול הסיבתי במקום לפעול כמבלבל. משתנים כללו גיל האם, סוכרת, רעלת הריון/רעלת הריון, גזע, מוצא אתני, שנת לידה, מגורים עירוניים/כפריים, מדד פגיעות חברתית, שימוש בטבק/אלכוהול בהריון ומדד מסת הגוף לפני ההריון (BMI).
חשיפה מצטברת ברחם ל-SBIM קשורה לסיכון מוגבר ל-ASD בילדים
המחקר הנוכחי ניתח קבוצה ארצית של למעלה מ-6 מיליון ילדים ילידי ארה"ב עם לפחות 18 חודשי מעקב. מתוכם, 11% מהאימהות קיבלו מרשם לפחות תרופה אחת המשפיעה על ביוסינתזה של סטרולים במהלך ההריון, ושיעור זה עלה במהלך תקופת המחקר.
לילדים שנחשפו ברחם לכל SBIM היה סיכון גבוה יותר לאבחון ASD בהשוואה לאלו שלא נחשפו. חשוב לציין, גודל הקשר הזה עלה עוד יותר כאשר לאמהות נקבעו מספר SBIMs במהלך ההיריון, עלייה של פי 1.33 בערך עם כל תרופה נוספת והגיעה לסיכון פי שניים עם ארבעה או יותר SBIMs.
עם זאת, מספר מאפיינים אימהיים, כולל שיעורים גבוהים יותר של מצבים מטבוליים ופסיכיאטרים, היו שונים בין קבוצות החשיפה, ומצבים בסיסיים אלה עשויים גם לתרום לסיכון ל-ASD.
בסך הכל 3.8% מהילדים במחקר אובחנו עם ASD, כאשר חלק גדול יותר מהילדים הללו נחשפו ל-SBIMs ברחם. לאחר התאמה למבלבלים פוטנציאליים, SBIMs מסוימים, כגון קריפרזין, היו קשורים ליותר מכפול מהסיכון שנצפה ל-ASD בהשוואה ללא חשיפה.
הקשר בין חשיפת SBIM לאבחון ASD עלה בהתמדה עם כל SBIM נוסף שנרשם במהלך ההריון, והגיע ליותר מפי שניים מהסיכון הבסיסי כאשר נעשה שימוש בארבעה SBIMs. דפוס זה מרמז על השפעה מצטברת מחשיפות מרובות. לעומת זאת, תרופות שאינן משפיעות על ביוסינתזה של סטרולים הראו עלייה מינימלית בלבד בסיכון ל-ASD, שירד עוד יותר לאחר ניתוחי רגישות. זה תומך בספציפיות של האסוציאציה, אם כי זה לא קובע סיבתיות.
ניתוחי רגישות שהתייחסו לאבחנות פסיכיאטריות של האם הפחיתו באופן צנוע מספר קשרים, במיוחד עבור תרופות פסיכוטרופיות, אך לא ביטלו את האות הכולל.
מסקנות
שימוש ב-SBIM במהלך ההריון היה קשור לסיכון מוגבר ל-ASD בצאצאים, אך התכנון התצפיתי אומר שלא ניתן לאשר סיבתיות.
המחברים מציעים שהקשרים הללו עשויים לשקף הפרעה בהתפתחות המוח של העובר באמצעות מנגנונים ביוכימיים. באופן ספציפי, חשיפה אימהית ל-SBIMs עלולה לגרום להצטברות של אוקסיסטרולים תגובתיים ולירידה ברמות הכולסטרול, ששניהם משפיעים לרעה על ההתמיינות הנוירונית ועל היווצרות המעגל העצבי.
מידת הסיכון עשויה להיות מושפעת מהחומר הספציפי של SBIM, כמו גם מגורמים לא נמדדים כמו מינון, תזמון חשיפה ונטייה גנטית, כאשר מעכבי DHCR7 חזקים יותר מהווים דאגה גדולה יותר. יש גם פוטנציאל לשינויים אפיגנטיים ארוכי טווח, אם כי אלה לא נמדדו ישירות במחקר זה.
המחברים ממליצים לרופאים להעריך מחדש את המרשם שלהם ל-SBIMs ולעקוב מקרוב אחר תרופות בעלות פעילות מעכבת סטרולים, כולל תרופות חדשות. הם גם מייעצים לספקי חינוך ולמטופלים, לחפש חלופות בטוחות יותר, להגביל שימוש מרובה ב-SBIM במהלך ההריון, לשקול סיכון גנטי ולתמוך במחקר נוסף. עוד הם מזהירים מפני פירוש יתר של הממצאים ומציינים שרבות מהתרופות הללו נותרו טיפולים חיוניים, במיוחד מחוץ להריון, מה שמדגיש את הצורך לאזן בין סיכונים פוטנציאליים לבין יתרונות קליניים.
הורד את עותק ה-PDF שלך על ידי לחיצה כאן.
