תאים עטופים בקרום שומני המעניק להם מבנה ומספק מחסום בין התא לסביבתו. עם זאת, לאחרונה הופיעו ראיות המצביעות על כך שהממברנות הללו עושות יותר מאשר רק מספקות הגנה – הן גם משפיעות על התנהגות קולטני החלבון המוטבעים בהן.
מחקר חדש של כימאים של MIT מוסיף תמיכה נוספת לרעיון הזה. החוקרים מצאו ששינוי הרכב קרום התא יכול לשנות את תפקודו של קולטן ממברנה המעודד שגשוג.
הקולטן לגורם גדילה אפידרמיס (EGFR) יכול להינעל במצב פעיל יתר כאשר בקרום התא יש ריכוז גבוה מהרגיל של שומנים בעלי מטען שלילי, מצאו החוקרים. זה עשוי לעזור להסביר מדוע תאים סרטניים עם רמות גבוהות של אותם שומנים נכנסים למצב של שגשוג גבוה המאפשר להם להתחלק ללא שליטה.
הדוגמה ארוכת השנים של מה שממברנה עושה היא שזה רק פיגום, מבנה ארגוני. עם זאת, יש יותר ויותר תצפיות המצביעות על כך שאולי שומני הממברנה הללו בעצם ממלאים תפקיד בתפקוד הקולטנים."
גבריאלה שלאו-כהן, פרופסור רוברט ט. האסלאם ובראדלי דיואי לכימיה ב-MIT והמחבר הבכיר של המחקר
הממצאים פותחים את האפשרות לגלות דרכים חדשות לטיפול בגידולים על ידי נטרול המטען השלילי, מה שעשוי להפחית את איתות EGFR, היא מוסיפה.
Shwetha Srinivasan PhD '22 היא המחברת הראשית של המאמר, המופיע בכתב העת eLife. מחברים אחרים כוללים את הפוסט-דוקטורנטים לשעבר של MIT Xingcheng Lin ו-Raju Regmi, Xuyan Chen PhD '25, ובן ג'אנג, פרופסור חבר לכימיה ב-MIT.
דינמיקה של רצפטורים
קולטן ה-EGF, שנמצא על תאים שמצפים את משטחי הגוף והאיברים, הוא אחד מבין קולטנים רבים שעוזרים לשלוט בצמיחת התאים. סוגים מסוימים של סרטן, במיוחד סרטן ריאות וגליובלסטומה, מבטאים יתר על המידה את הקולטן ל-EGF, מה שעלול להוביל לצמיחה בלתי מבוקרת.
כמו רוב החלבונים הקולטנים, EGFR משתרע על פני כל קרום התא. עד לאחרונה, זה היה מאתגר לחקור איך אותות מועברים על פני כל הקולטן, בגלל הקושי ליצור ממברנות שיש חלבונים שעוברים דרכן עד הסוף ואז לחקור את שני הקצוות של אותם חלבונים.
כדי להקל על חקר תהליכי האיתות הללו, המעבדה של שלאו-כהן משתמשת בננו-דיסקים, סוג מיוחד של ממברנה בהרכבה עצמית המחקה את קרום התא. בעת יצירת הדיסקים הללו, החוקרים יכולים להטמיע בהם קולטנים, מה שמאפשר לצוות ללמוד את תפקוד הקולטן באורך מלא.
באמצעות טכניקה שנקראת single molecule FRET (העברת אנרגיית תהודה פלואורסצנטית), החוקרים יכולים ללמוד כיצד צורת הקולטן משתנה בתנאים שונים. מולקולה בודדת FRET מאפשרת להם למדוד את המרחק בין חלקים שונים של החלבון על ידי תיוגם בתגיות פלואורסצנטיות ולאחר מכן מדידת כמה מהר האנרגיה עוברת בין התגים.
בעבודה קודמת, שלאו-כהן וג'אנג השתמשו ב-FRET מולקולה בודדת ובסימולציות של דינמיקה מולקולרית כדי לחשוף מה קורה כאשר EGFR נקשר ל-EGF. הם גילו שהקישור הזה גורם לקטע הטרנסממברני של הקולטן לשנות צורה, וששינוי הצורה הזה מפעיל את הקטע של הקולטן שמתפרש בתוך התא כדי להפעיל מנגנון תאי שממריץ צמיחה.
תקוע במצב פעיל יתר
במחקר החדש, החוקרים השתמשו בגישה דומה כדי לחקור כיצד שינוי הרכב הממברנה משפיע על תפקוד הקולטן. ראשית, הם חקרו כיצד רמות גבוהות של שומנים טעונים שלילי ישפיעו על קרום התא ותפקוד EGFR.
בדרך כלל, כ-15 אחוז מממברנת התא מורכבת משומנים בעלי מטען שלילי. החוקרים מצאו שממברנות עם שומנים טעונים שלילי בטווח של 15 עד 30 אחוז התנהגו כרגיל, אך אם רמה זו תגיע ל-60 אחוז, אזי הקולטן ל-EGFR יינעל במצב פעיל.
במצב זה, מסלול האיתות לצמיחה מופעל כל הזמן, גם כאשר אין EGF קשור לקולטן. תאים סרטניים רבים מראים רמות מוגברות של שומנים אלה, ומנגנון זה יכול לעזור להסביר מדוע התאים הללו מסוגלים לגדול ללא פיקוח, אומר שלאו-כהן.
"אם לממברנה יש רמות גבוהות של שומנים בעלי מטען שלילי, אז הוא תמיד במבנה הפתוחה הזה. זה לא משנה אם הליגנד קשור או לא קשור", היא אומרת. "זה תמיד במבנה שאומר לתא לגדול, לא רק כאשר EGF נקשר."
החוקרים השתמשו גם במערכת זו כדי לחקור את תפקידו של כולסטרול בתפקוד EGFR. כשהחוקרים יצרו ננו-דיסקים עם רמות כולסטרול גבוהות, הם גילו שהממברנות הפכו נוקשות יותר, והקשיחות הזו דיכאה את איתות EGFR.
המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לבריאות והמחלקה לכימיה של MIT.
