מחקר LMU חדש מראה כיצד חלבונים מתפקדים בצורה מהימנה גם ללא מבנה תלת מימדי יציב – ואת החשיבות המכרעת לא רק של מוטיבים של רצף קצר, אלא גם של המאפיינים הכימיים.
חלבונים רבים אינם מורכבים רק ממרכיבים מקופלים ביציבות. הם מכילים גם חלקים גמישים הידועים כאזורים עם הפרעה מהותית (IDR), שאינם יוצרים שום מבנה תלת מימדי יציב ובכל זאת מבצעים משימות מפתח בתא.
תחומי חלבון מופרעים כאלה מהווים כשליש מכל מבני החלבון. לאחרונה הם זכו לתשומת לב רבה, שכן התברר שהם עוסקים במגוון מגוון במיוחד של אינטראקציות, מסוגלים ליצור עיבוי ביומולקולרי, ומעורבים כמעט בכל תפקודי התא העיקריים".
פרופסור פיליפ קורבר, ראש קבוצה בקתדרה לביולוגיה מולקולרית במרכז הביו-רפואי של LMU
אזורים מופרעים אלה תמהו חוקרים זה מכבר: רצפי חומצות האמינו הליניאריים שלהם לרוב כמעט ולא נשמרים במהלך האבולוציה, למרות שתפקודם נותר זהה. מחקר חדש, שהופיע לאחרונה בכתב העת ביולוגיה של תא הטבעפותר את הסתירה לכאורה הזו. לדברי המחברים, השילובים המגוונים של שתי תכונות הם הקובעים: רצף חומצות האמינו הליניארי של מתיחות קצרות (מוטיבים) והמאפיינים הכימיים של האזור הרחב בכללותו.
פלחים גמישים עם תפקיד מכריע
לצורך עבודתם, החוקרים מ-LMU מינכן, מהאוניברסיטה הטכנית של מינכן (TUM), הלמהולץ מינכן ואוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס חקרו קטע חלבון חיוני לא מסודר של חלבון השמרים Abf1. באמצעות מערכת המודל הקלה למניפולציה הזו, הם התנסו באופן שיטתי עם יותר מ-150 גרסאות Abf1 כדי לראות אילו רצפים ששונו, ובמקרים מסוימים, שעוצבו לאחרונה יכולים להחליף את הפונקציה של המקטע הטבעי. התוצאות שלהם הראו שמוטיבים קצרים של כריכה משחקים תפקיד חשוב – כלומר, מקטעי רצף ליניאריים קטנים המאפשרים מגעים מולקולריים מאוד ספציפיים. תרומה חשובה נוספת, הם גילו, מגיעה מההקשר הכימי הכולל, כמו כמות המטענים השליליים וחומצות אמינו מסיסות במים או שאינן מסיסות בצורה גרועה באזור הפרוע. המשחק בין שני ההיבטים הללו – המוטיבים הליניאריים וההקשר הכימי הרחב יותר – הוא שקובע אם אזור החלבון מתפקד.
"אזורים עם אי סדר מהותי נראים סותרים במבט ראשון: הם חשובים מאוד מבחינה ביולוגית, אך לעתים קרובות הם אינם מוסברים מספיק על ידי השוואות רצפים קלאסיות", אומר קורבר, שהוביל את המחקר יחד עם אלכס הולהאוס, פרופסור לביוכימיה וביופיזיקה מולקולרית באוניברסיטת וושינגטון. "התוצאות שלנו מראות שתפקודן אינו תלוי בשרטוט ליניארי שמור, אלא במשחק הגומלין המשתנה של פרופורציות שונות של מוטיבים של רצף ליניארי ומאפיינים פיזיקוכימיים."
כשהכימיה מאזנת מוטיב נעדר
מפתיע במיוחד היה ממצא שרלוונטי מעבר למערכת המודלים הספציפית: מוטיב מחייב שהוא הכרחי באזור החלבון שהתפתח באופן טבעי יכול להפוך לבלתי ניתן לחסר בתנאים מסוימים. הסיבה לכך היא שניתן לשנות את המאפיינים הכימיים של הקשר הרצף שמסביב כך שיאזן את אובדן הפונקציה. לעומת זאת, זה לא מספיק רק לשמור על ההרכב המחוספס של אזור כאשר המוטיב הקריטי נהרס או ההקשר הכימי שלילי. המחקר מבהיר אפוא ש-IDR פועלים במעין נוף פונקציונלי שבו פתרונות מולקולריים שונים יכולים להוביל לאותה תוצאה.
"זה מרחיב מאוד את המרחב של רצפים פונקציונליים אפשריים", מציין קורבר. "האבולוציה של אזורים מופרעים מהותית יכולה בבירור להשתמש באסטרטגיות מולקולריות שונות ועדיין לשמור על אותה תפקוד ביולוגי. זה עוזר לנו להבין מדוע אזורי חלבון אלה יכולים להיות כל כך משתנים במהלך האבולוציה מבלי לאבד את תפקודם."
נקודות מבט חדשות לביולוגיה ורפואה אבולוציונית
העבודה מספקת אפוא מסגרת כללית להבנה טובה יותר של האבולוציה של אזורי חלבון מופרעים. במקביל, הוא פותח נקודות מבט חדשות למחקר ביו-רפואי. שינויים רבים הקשורים למחלה משפיעים על מקטעי חלבון גמישים שכאלה, שקשה לאמוד את חשיבותם עד היום. אם תפקידם נובע לא רק מרצף מדויק, אלא ממשחק גומלין של מוטיבים ומאפיינים כימיים, זה יכול לעזור לחוקרים לפרש טוב יותר מוטציות בעתיד ולעצב חלבונים סינתטיים בצורה ממוקדת יותר.
