כאב כרוני הוא אחד המצבים הבריאותיים הנפוצים ביותר בעולם. כאבי גב הם הסוג השכיח ביותר המדווח, ואחריו כאבי ראש ופנים הקשורים למפרק הלסת, בצורה של הפרעה במפרק הטמפורמנדיבולרי (TMJ).
למרות שאינו מסכן חיים כמו סרטן או מחלה זיהומית, כאב כרוני יכול להפחית באופן דרמטי את איכות החיים ואת תוחלת החיים התפקודית. ככל שהניידות פוחתת, אנשים עשויים להתמודד עם אפשרויות קריירה מוגבלות וקושי הולך וגובר לבצע פעילויות יומיומיות בסיסיות. מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים על כך שכאב כרוני עלול לקצר את תוחלת החיים ב-10 שנים, עקב פעילות גופנית מופחתת וירידה כללית בבריאות.
"כאבי מפרקים ושרירים בפנים יכולים להפריע לאכילה ולדיבור. כאב כרוני יכול להיות הרסני לאורך זמן", אמר ארמן נ. אקופיאן, PhD, אשר מוביל את האחריות על זרוע הפרויקט כפרופסור במחלקה לאנדודונטיה בבית הספר לרפואת שיניים ב-UT Health San Antonio, מרכז הבריאות האקדמי של אוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו (UT San Antonio).
השקעה מחודשת בחקר כאבי TMJ
מחקר בן חמש שנים של 9 מיליון דולר של המכון הלאומי לבריאות המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ, שהחל ב-2022 לאחרונה קיבל אישור בסימן שלוש שנים, המאפשר לחוקרים להמשיך בעבודתם בבחינת המנגנונים הביולוגיים של הפרעות TMJ. פרויקט UT San Antonio הוא חלק מקונסורציום לאומי של חמישה מוסדות המבצעים מחקרים משלימים ברחבי המדינה.
המטרה הסופית היא ליצור משטח השקה לפיתוח הטיפול הממוקד הראשון ללא אופיואידים לכאבים כרוניים הקשורים לתפקוד לקוי של השרירים והמפרקים.
ההשקעה המתמשכת של NIH מספקת הזדמנות ל-UT San Antonio להרחיב הן את ההשפעה המדעית והן את הנראות המוסדית שלה בחקר כאב.
עבור UT San Antonio, מענק זה מעלה את הנראות הלאומית שלנו ומאמת את המרכז לטיפול בכאב ולמחקר התמכרויות שבנינו. אם ננצל את ההזדמנות הזו היטב, זה יכול להוביל לפריצות דרך שיעצבו מחדש את התחום ויבססו היטב את המוסד שלנו כמוביל בחקר הכאב".
ארמן נ. אקופיאן, דוקטורט, פרופסור, המחלקה לאנדודונטיה, בית הספר לרפואת שיניים, UT Health San Antonio
מיפוי הביולוגיה של כאבי פנים
במהלך שלב זה של הפרויקט, צוות UT San Antonio שואף לזהות ולאפיין נוירונים טריגמינליים המעצבבים את שרירי הפנים ורקמות TMJ, תוך קטלוג הבדלים בין עכברים זכר, נקבה ועכברים מבוגרים עם ובלי הפרעת TMJ. החוקרים גם ייצרו מפות מפורטות של נויריטים אפרנטיים – תחזיות מגוף תא של נוירון – המעצבנות את שרירי הפנים ורקמות ה-TMJ, ומגדירות את מיקומם, הפלסטיות והפנוטיפ שלהם בעכברים ובפרימטים לא אנושיים. מפות אלו יסייעו למדענים להבין היכן וכיצד נובע הכאב וכיצד הוא עובר לחלקים אחרים בגוף.
העבודה משתרעת גם למחקרים בבני אדם, כאשר הצוות בוחן ומקטלג את הפלסטיות העצבית והתאית ברקמות של חולים עם מיאלגיה והפרעות TMJ.
בליבת המאמץ הזה היא התמקדות בריגוש נוירוני. כאב מתחיל כאשר נוירונים תחושתיים הופכים לרגישים ומעוררים יתר – תהליך המעוצב על ידי אינטראקציות בין נוירונים ותאים שאינם נוירונים בשרירים ובמפרקים.
"למרות שבסופו של דבר כאב מעובד במוח, הוא חייב להיווצר תחילה על ידי נוירונים תחושתיים", אמר אקופיאן. "בדיוק כפי שראייה דורשת עיניים כדי להתחיל עיבוד חזותי, כאב דורש נוירונים תחושתיים מתפקדים. בלי להבין מה קורה בנקודה הראשונית והמוקד הזו, לא נוכל לתכנן טיפולים יעילים".
מרגישות לכאב כרוני
לאחר רגישות, גירויים שפעם לא היו מזיקים עלולים להפוך לכאובים, תופעה המכונה אלודיניה. גירויים כואבים עלולים גם להיות חמורים באופן לא פרופורציונלי, מצב הנקרא היפראלגזיה.
הצוות של אקופיאן בוחן כאב ברמות מרובות – כולל ניסיון שדווח על ידי מטופל, דפוסי ירי נוירונים, שינויים בביטוי גנים השולטים בריגוש, ואיתות מתאי עצב ברקמה מושפעת. יחד, נתונים אלה עוזרים לזהות מטרות ביולוגיות משמעותיות לטיפול בכאב כרוני.
מבחינה קלינית, אפילו הפחתות מתונות בכאב יכולות להיות טרנספורמטיביות. בסולם כאב סטנדרטי של 10 נקודות, הפחתה של 25% יכולה להעביר את הכאב מ-8 ל-6, מה שהופך אותו לנסבל, או מ-5 ל-3, מה שהופך אותו בקושי מורגש.
"המטרה שלנו היא לקשר את חוויות הכאב הללו לשינויים הניתנים למדידה בדפוסי ירי נוירונים ובביטוי גנים", אמר אקופיאן.
Transcriptomics מגלה התמחות בלתי צפויה
אחד הכלים החזקים ביותר המניעים את המחקר הוא פרופיל תעתיק. מאז 2015, אקופיאן והצוות שלו השלימו עשרות מחקרים המנתחים נוירונים מגרעיני השורש הטריגמינלי והדורסלי.
"העבודה שלנו – ושל קונסורציום מקביל של NIH הידוע בשם Precision U19 – גילתה כי נוירונים טריגמינליים הם הרבה יותר מיוחדים ממה שחשבו בעבר", אמר אקופיאן. "נוירונים המעצבבים את עור הפנים אינם זהים לאלה שמעצבבים את השרירים, המפרקים, הלשון או הדורה, המעורבים בכאב ראש."
הצוות סיים כעת כ-80% עם מפה מקיפה של נוירונים המעצבבים את שרירי הפנים המעורבים בלעיסה ובדיבור, כמו גם את המפרק הטמפורמנדיבולרי עצמו. כל סוג נוירון נבדל הן בביטוי גנים והן בתכונות תפקודיות. לאחר השלמתו, המפה תייצג התקדמות משמעותית בהבנת הביולוגיה של כאבי פנים.
בניית משאבי נתונים משותפים
בנוסף לממצאים הניסויים, הקונסורציום יתרום נתונים טראנסקריפטומיים וקליניים למאגרי NIH. אלה כוללים שאלונים למטופלים ומערכי נתונים מולקולריים.
"מערכי הנתונים הריכוזיים וההרמוניים הללו חיוניים למטא-אנליזות באיכות גבוהה", אמר אקופיאן. "NIH רוצה לחסל את צוואר הבקבוק שנוצר על ידי מערכי נתונים לא תואמים על ידי הבטחת הנתונים מאומתים ונגישים לחוקרים מוסמכים."
גישה מאובטחת וסטנדרטית זו מאיצה את הגילוי תוך הגנה על פרטיות המטופל ושלמות הנתונים.
לקראת פתרונות לא אופיואידים לכאב כרוני
המיפוי המפורט וההבנה המכניסטית של כאב TMJ מספקים מסגרת לגילוי טיפולי כאב חדשים שאינם אופיואידים. המטרה ארוכת הטווח היא לפתח טיפולים המיועדים במיוחד לכאב כרוני – לא רק לכאב חריף.
רוב תרופות הכאב הקיימות מדכאות באופן זמני תסמינים אך אינן מונעות מהכאב להפוך לכרוני. חלקם, כגון אופיואידים, עלולים להוביל לסובלנות ותלות, הדורשים מינונים מוגברים ונושאים סיכון להתמכרות.
"המטרה שלנו שונה מהותית", אמר אקופיאן. "אנחנו רוצים להצביע על המעבר הזה מכאב אקוטי לכרוני. כאשר כאב כרוני כבר קיים, אנחנו רוצים לפתור אותו באופן אקטיבי. זה מצריך מיקוד למנגנונים הביולוגיים שמקיימים כאב כרוני, לא רק מיסוך תסמינים. תרופה שבאמת מונעת או פותרת כאב כרוני תהיה מהפכנית".
