כימאים של ייל סינתזו מולקולה מורכבת, שעלולה להילחם בסרטן, שנמצאה בספוגי ים שהתגלו מול חופי דרום קוריאה.
העבודה, המתוארת בכתב העת Science, מכינה את הבמה לזיהוי המנגנון הביולוגי הפעיל של גוקולנין A, מולקולה מורכבת, וידועה רבות – שבודדה לראשונה מהספוג הימי Phorbas gukhulensis בשנת 2010 – ייתכן שיש להם יישומים בכימותרפיה.
המולקולה הזו מורכבת מאוד, והגרסה הסינתטית היא המבנה המורכב ביותר שהמעבדה שלי יצרה עד היום".
סת' הרזון, הדוקטורט של מילטון האריס '29 פרופסור לכימיה בפקולטה לאמנויות ומדעים של ייל ומחבר בכיר של המחקר החדש
הרזון חבר במרכז לסרטן ייל ומקיים מינויים משותפים במחלקות לפרמקולוגיה ורדיולוגיה טיפולית בבית הספר לרפואה ייל.
מספר גוקולנינים הוכיחו תכונות אנטי סרטניות. היעילות הפוטנציאלית של גוקולנין A הודגשה במודל של סרטן השחלות בבעלי חיים משנת 2019. עם זאת, במהלך 14 השנים האחרונות, אף קבוצת מחקר לא הצליחה לסנתז גוקולנין A במעבדה.
קשה מאוד לשחזר את מבנה המולקולה במעבדה, אמר הרזון. הוא מלא באתגרים שעל חוקר להתגבר עליהם: שתי טבעות "טרופלון" ארומטיות (טבעות תגובתיות, שבעה איברים עם קשרים בודדים וכפולים המתחלפים), תשעה מרכזים סטריאוגניים (אטומי פחמן עם ארבעה תחליפים שונים הקשורים אליו), וכמה קבוצות פונקציונליות לא יציבות ותגובתיות שיכולות לעצור סינתזה באופן מיידי.
כדי להתגבר על האתגרים הללו, הקבוצה של הרזון הגתה מסלול סינתטי ליצירת גוקולנין A ב-24 שלבים. לאורך הדרך, הצוות היה צריך לפתח שלוש שיטות חדשות לסינתזה של טרפולונים ולתכנן ריאגנט "לינצ'פין" שני פחמן (מולקולה עם שני אתרים תגובתיים) כדי לאחד את שתי טבעות הטרופולים.
"השיטות האלה לא רק שמרו על הסינתזה שלנו קצרה, אלא גם הפכו אותה למודולרית", אמר החוקר הראשי ואאני גופטה, סטודנט שנה רביעית בבית הספר לתואר שני לאמנויות ומדעים של ייל וחבר במעבדה של הרזון. "הצלחנו למנף את המודולריות הזו כדי לגשת למספר נגזרות של גוקולנין A."
החוקרים סינתזו 15 נגזרות של גוקולנין והעריכו את התכונות האנטי-סרטניות שלהן. כל נגזרת תוכננה לבחון את הקשר בין היבט ספציפי של מבנה המולקולה לבין פעילות אנטי סרטנית.
באמצעות שיטה זו, הצוות קבע ששאריות מסוימות בגוקולנין A נחוצות כדי להשיג השפעות אנטי-סרטניות חזקות, בעוד שיש להפטר מתשתיות אחרות. מידע זה עזר לחוקרים לתכנן מבנה פשוט יותר ששמר על העוצמה הטיפולית של המולקולה.
"עבודה זו תאפשר לנו לזהות את המנגנון הביולוגי העומד בבסיס הפעילות האנטי-סרטנית של גוקולנין A ולהעריך אנלוגים סינתטיים פשוטים במחקרים פרה-קליניים כדי להעריך את הפוטנציאל שלהם כטיפולים כימותרפיים חדשניים", אמר הרזון.
גופטה וזקון וואנג, Ph.D. סטודנטים בבית הספר לתארים מתקדמים לאמנויות ומדעים, הם המחברים הראשיים של המחקר. המחברים הנוכחיים והקודמים של ייל הם ג'ושוע קומבס, טימותי רייט, ליי צ'ן, בוקסו לין, ריאן הולמס, בו צ'ין, ג'ונסוק אה וג'ייסון קרופורד.
המימון למחקר הגיע מהמכונים הלאומיים לבריאות.
