חלבון טבעי הנוטה להתבטא ברמות גבוהות יותר בתאי סרטן השד מגביר את היעילות של כמה חומרים אנטי-סרטניים, כולל דוקסורוביצין, אחת הכימותרפיות הנפוצות ביותר, ותרופה פרה-קלינית המכונה ErSO, מדווחים חוקרים. החלבון, FGD3, תורם לקרע של תאים סרטניים שנפגעו על ידי תרופות אלו, מגביר את יעילותם ומשפר את הטיפול האימונותרפי נגד סרטן.
התגלית מתוארת בכתב העת Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
הממצאים החדשים היו התוצאה המשמחת של ניסויים שכללו את ErSO, תרופה ניסיונית שהרגה 95-100% מתאי סרטן השד החיוביים לקולטנים לאסטרוגן במודל עכבר של המחלה. ErSO מגביר מסלול סלולרי שבדרך כלל מגן על תאי סרטן מפני מתח, אמר פרופסור לביוכימיה מאוניברסיטת אילינוי אורבנה-שמפיין דיוויד שפירו, שהוביל את העבודה החדשה עם הסטודנט לתואר שני באילינוי ג'וניאו ז'ו. אבל כשמסלול ההגנה הזה מוגבר, המערכת משתבשת.
"רוב התרופות האנטי סרטניות מעכבות משהו שהתא צריך כדי לשרוד, והן מונעות מהתא לגדול או, במקרים מסוימים, גורמות לו למות בצורה מסודרת שנקראת אפופטוזיס", אמר שפירו. "אבל ErSO עושה בדיוק את ההיפך. הוא מפעיל יתר על המידה את מסלול התא ותאי הסרטן ממש מתנפחים ונקרעים".
שפירו ופרופסור לכימיה פול Hergenrother גילו לראשונה את ErSO ודיווחו עליו בשנת 2021. במחקר החדש, הם רצו להבין טוב יותר כיצד פועלת ErSO על ידי זיהוי החלבונים התאיים שמשחקים תפקיד ב"קבלת החלטות של חיים ומוות עבור התאים", אמר שפירו.
כדי לעשות זאת, הם בדקו את התרופה נגד שורות תאים סרטן השד, שלכל אחד מהם נמחק אחד מ-18,000 הגנים שלו. אם גן שנמחק ערער את יעילותה של תרופה – במקרה זה ErSO – זה היה אות לכך שהגן הזה שיחק תפקיד במסלול הרג הסרטן של התרופה.
"המטרה העליונה מהמסך עם ErSO הייתה הגן לחלבון שנחקר מעט שנקרא FGD3," אמר שפירו.
אז, תמרנו רמות של FGD3 בתאי סרטן וראינו שזה אכן שולט אם ErSO יכול להרוג את התאים. ובסדרה של ניסויים חשובים, Zhu הראה ש-FGD3 מחליש את הארכיטקטורה של התא".
דיוויד שפירו, פרופסור, ביוכימיה, אוניברסיטת אילינוי אורבנה-שמפיין
כאשר אינו מותקף על ידי כימותרפיה או טיפולים אנטי-סרטניים אחרים, FGD3 הופך את התאים הסרטניים לגמישים יותר, ומאפשר להם לנוע ולשנות את צורתם, מקל על הגירתם וסביר להגדיל את הפוטנציאל שלהם לגרורות, אמרו החוקרים. אבל כאשר תרופה כמו ErSO או Doxorubicin מטרידה את התאים הסרטניים, FGD3 גורם לקריעת התאים הסרטניים הנפוחים.
קרע זה נשפך החוצה את תכולת התא, מתריע על מערכת החיסון של הגוף, אשר שולחת תאים הורגים טבעיים ומקרופאגים כדי לסיים את העבודה, אמר שפירו.
הניסויים נערכו בתרבית תאים דו-ממדית ובתלת-ממד "אורגנואידים שמקורם בחולי סרטן השד", אשר מחקים ביתר שאת את סביבת הגידול, אמר שפירו. מחבר המחקר ד"ר Olufunmilayo Olopade, מנהל המרכז לגנטיקה קלינית סרטן ובריאות גלובלית באוניברסיטת שיקגו לרפואה, פיתח את האורגנואידים.
"עבודה ממספר מעבדות הראתה שאורגנואידים אלה יכולים לשמור על אותו דפוס של ייצור חלבון שמתרחש בגידול המקורי", אמר שפירו.
הצוות גם בדק את התפקיד של FGD3 במודל עכבר של סרטן שד אנושי, והם מצאו את אותו דפוס: רמות FGD3 גבוהות יותר הגבירו את כוח ההרג של ErSO.
"אחד הדברים שראינו היה ש-FGD3 הגביר באופן דרמטי את התנועה לממברנת התא הסרטני של חלבון שממריץ תאים הורגים טבעיים לכוון תא סרטני להרס", אמר שפירו. "יש לזה פוטנציאל לשפר את האימונותרפיה לסרטן ולהפחתת המינונים של תרופות רעילות שאתה צריך להשתמש בהן. זה חשוב במיוחד בסרטן השד מכיוון שהאימונותרפיה זכתה להצלחה מוגבלת נגד גידולים מוצקים כמו סרטן השד".
צוות המחקר ניתח גם שלל עצום של נתונים על סרטן השד האנושי, וחיפש דפוסים בין רמות FGD3 ותגובות לתרופות כימותרפיות שונות.
"מצאנו, עם כל סוגי הכימותרפיה וכל סוגי סרטן השד, יש מתאם גבוה מאוד בין רמת FGD3 לבין האם המטופלת מגיבה בצורה חיובית לכימותרפיה", אמרה שפירו. "אלה עם רמה גבוהה מגיבים מאוד; אלה עם רמה נמוכה מגיבים בצורה גרועה. זה יאפשר לנו לזהות את אותם מטופלים בעלי סבירות גבוהה להפיק תועלת מסוגים אלה של טיפולים בסרטן."
"ננסה להרחיב את FGD3 להקשר רחב יותר, כדי להראות אם הוא ממלא תפקיד גם בסוגי סרטן אחרים ובטיפולים בסרטן", אמר ג'ו.
"זו דוגמה טובה לאופן שבו מחקר מדעי שמתחיל במטרה אחת יכול להתרחב לכיוונים בלתי צפויים", אמר שפירו. "התחלנו עם השאלה איך התרכובת שלנו עובדת ואז בסופו של דבר הבנו שזהו מסלול משותף שמשותף למספר תרופות אנטי סרטניות".
