אחד הפתוגנים הזיהומיים הנפוצים ביותר של האנושות נושא באחריות למצב האוטואימוני הכרוני הנקרא לופוס אריתמטוזוס מערכתי או, בשפה הרווחת, זאבת, מצאו חוקרי רפואת סטנפורד ועמיתיהם.
נגיף אפשטיין-בר (EBV), השוכן בשקט בתוך גופם של 19 מתוך 20 אמריקאים, אחראי באופן ישיר לפיקוח על מה שמתחיל כמספר זעום של תאי חיסון להשתולל ולשכנע הרבה יותר מתאי החיסון האחרים שלהם לפתוח במתקפה נרחבת על רקמות הגוף, כך הראו.
הממצאים יפורסמו ב-12 בנובמבר ב מדע רפואה מתרגמת.
"זהו הממצא היחיד המשפיע ביותר שעלה מהמעבדה שלי בכל הקריירה שלי", אמר ויליאם רובינסון, MD, PhD, פרופסור לאימונולוגיה וראומטולוגיה והמחבר הבכיר של המחקר. "אנחנו חושבים שזה חל על 100% ממקרי הזאבת".
המחבר הראשי של המחקר הוא שאדי יונס, דוקטורט, מורה לאימונולוגיה וראומטולוגיה.
לכמה מאות אלפי אמריקאים (לפי הערכות מסוימות קרוב למיליון) וכ-5 מיליון ברחבי העולם סובלים מזאבת, שבה מערכת החיסון תוקפת את תכולת גרעיני התא. זה גורם לנזק לאיברים ולרקמות בכל הגוף – עור, מפרקים, כליות, לב, עצבים ובמקומות אחרים – עם תסמינים משתנים מאוד בין אנשים. מסיבות לא ידועות, תשעה מתוך 10 חולי זאבת הן נשים.
עם אבחנה מתאימה וטיפול תרופתי, רוב חולי הזאבת יכולים לחיות חיים נורמליים למדי, אך עבור כ-5% מהם ההפרעה עלולה להיות מסכנת חיים, אמר רובינסון, שהוא ג'יימס וו. רייט, MD, פרופסור. הטיפולים הקיימים מאטים את התקדמות המחלה אך אינם מרפאים אותה, אמר.
הנגיף פוגש את תא B
עד שהגענו לבגרות, רובנו המכריע נדבקו ב-EBV. מועבר ברוק, זיהום EBV מתרחש בדרך כלל בילדות, משיתוף כפית או שתייה מאותה כוס עם אח או חבר, או אולי במהלך שנות העשרה שלנו, מהחלפת נשיקה. EBV יכול לגרום למונונוקלאוזיס, "מחלת הנשיקה", שמתחילה בחום ששוכך אך עובר לעייפות עמוקה שיכולה להימשך חודשים.
"הדרך היחידה למעשה לא לקבל EBV היא לחיות בבועה", אמר רובינסון. "אם חיית חיים נורמליים," הסיכויים הם כמעט 20 ל-1 שיש לך את זה.
לאחר שנדבקת ב-EBV, אתה לא יכול להיפטר ממנו, אמר רובינסון, גם אם אתה נשאר או הופך ללא סימפטומים. EBV שייך למשפחה גדולה של וירוסים, כולל אלה האחראים לאבעבועות רוח והרפס, שיכולים להפקיד את החומר הגנטי שלהם לתוך גרעיני התאים הנגועים. שם הנגיף נרדם בצורה סמויה, מסתתר מגורמי המעקב של מערכת החיסון. זה עשוי להימשך כל עוד התא בו הוא מתחבא נשאר בחיים. לחלופין, בתנאים מסוימים, הנגיף עשוי להפעיל מחדש ולאלץ את מנגנון השכפול של התא הנגוע לייצר אינספור עותקים של עצמם שמתפרצים כדי להדביק תאים אחרים ואנשים אחרים.
בין סוגי התאים שבהם EBV תופס מקום קבוע הם תאי B, תאי חיסון שעושים כמה דברים חשובים לאחר שהם בולעים חלקים של פתוגנים מיקרוביאליים. ראשית, הם יכולים לייצר נוגדנים: חלבונים מותאמים אישית שמוצאים וקושרים חלבונים מעוררי מערכת חיסון או מולקולות אחרות (אימונולוגים מכנים אותם "אנטיגנים") על פתוגנים מיקרוביאליים שהדביקו אדם, או מנסים לעשות זאת. מצד שני, תאי B הם מה שהאימונולוגים מכנים "תאים המציגים אנטיגן מקצועיים": הם יכולים לעבד אנטיגנים ולהציג אותם על פני השטח שלהם באופן שמעודד תאי חיסון אחרים להעלות את עוצמת הציד שלהם אחר הפתוגן המדובר. זה מכפיל כוח משמעותי להפעלת תגובה חיסונית.
גופנו מכיל מאות מיליארדי תאי B, אשר במהלך סבבים רבים של חלוקת תאים מפתחים מגוון עצום של נוגדנים. במצטבר, נוגדנים אלה יכולים לקשור לפי הערכות בין 10 מיליארד ל-100 מיליארד צורות אנטיגניות שונות. זו הסיבה שאנו מסוגלים ליצור תגובה חיסונית מוצלחת לכל כך הרבה פתוגנים שונים.
באופן מוזר, כ-20% מתאי B בגופנו אוטומטית. הם מכוונים לאנטיגנים השייכים לרקמות שלנו – לא בתכנון, אלא בשל הדרך האקראית שבה נוצר מגוון תאי B: באמצעות שכפול מרושל, כפי הנראה שהונדס על ידי האבולוציה כדי להבטיח גיוון. למרבה המזל, תאי B אלה נמצאים בדרך כלל במצב מטומטם של אינרציה, והם כמעט משאירים את הרקמות שלנו לבד.
אבל לפעמים, תאי B אוטו-ריאקטיביים ישנוניים הופכים מופעלים, מכוונים אל הרקמות שלנו ומעוררים את אחת ההפרעות שנקראות ביחד אוטואימוניות. כמה תאי B אוטו-ריאקטיביים שהתעוררו מעוררים נוגדנים הנקשרים לחלבונים ול-DNA בתוך גרעיני התאים שלנו. "נוגדנים אנטי-גרעיניים" מופעלים כאלה – סימן ההיכר של לופוס – גורמים לנזק לרקמות המופצות באופן אקראי ברחבי הגוף, מכיוון שלמעשה לכל תאי הגוף שלנו יש גרעינים.
לרובם המוחלט של האנשים הנגועים ב-EBV (לרובנו, כלומר) אין מושג שהם עדיין מחסנים על וירוס ואף פעם לא מקבלים זאבת. אבל בעצם כל מי שסובל מזאבת נגוע ב-EBV, כך הראו מחקרים. קיים חשד לקשר EBV-זאבת, אך מעולם לא נסגר עד כה.
תא ה-B האנטי-גרעיני נהיה מעורפל
למרות ש-EBV סמוי נמצא בכל מקום במובן שכמעט כולם נושאים אותו, הוא שוכן רק בחלק זעיר מתאי B של כל אדם נתון. כתוצאה מכך, עד למחקר החדש, זה היה כמעט בלתי אפשרי עבור שיטות קיימות לזהות תאי B נגועים ולהבדיל אותם מאלה שאינם נגועים. אבל רובינסון ועמיתיו פיתחו מערכת רצף בעלת דיוק גבוה במיוחד שאפשרה להם לעשות זאת. הם מצאו שפחות מ-1 מתוך 10,000 מתאי B של אדם טיפוסי נגוע ב-EBV אך בריא אחרת מארחים גנום ויראלי EBV רדום.
תוך שימוש בטכנולוגיה החדשה שלהם לזיהוי תאי B-BV יחד עם ביואינפורמטיקה וניסויים בתרבות תאים, החוקרים גילו כיצד מספר כה קטן של תאים נגועים יכול לגרום להתקפה חיסונית חזקה על הרקמות של האדם עצמו. בחולי לופוס, חלקם של תאי B נגועים ב-EBV עולה לכ-1 ל-400 – הבדל של פי 25.
זה ידוע שה-EBV הסמוי, למרות חוסר הפעילות הכמעט מוחלט שלו, בכל זאת דוחף מדי פעם את תא ה-B בו הוא נודניק לייצר חלבון ויראלי יחיד, EBNA2. החוקרים הראו כי חלבון זה פועל כמתג מולקולרי – בשפת הגנטיקאים "גורם שעתוק" – מפעיל סוללת גנים בגנום של תא B שבעבר היו במנוחה. לפחות שניים מהגנים האנושיים המופעלים על ידי EBNA2 הם מתכונים לחלבונים שהם, בעצמם, גורמי שעתוק המפעילים מגוון גנים אחרים מעודדי דלקת אנושיים.
ההשפעה נטו של כל הזיקוקים הגנטיים הללו היא שתא B הופך לדלקתי ביותר: הוא עוטה את מדי "התא המציג אנטיגן מקצועי" שלו ומתחיל לעורר תאי חיסון אחרים (הנקראים תאי T עוזרים) שבמקרה חולקים נטייה להתמקד ברכיבים גרעיניים של התא. תאי T עוזרים אלו מגייסים המוני תאי B אחרים אנטי-גרעיניים, כמו גם תאי T רוצחים אנטי-גרעיניים, כלבי תקיפה מרושעים של מערכת החיסון.
כשהמיליציה הזו מתעצמת, זה לא משנה אם כל אחד מתאי ה-B האנטי-גרעיני החדשים שגויסו נגועים ב-EBV או לא. (רובם המכריע לא.) אם יש מספיק מהם, התוצאה היא התקף זאבת.
מה יבוא אחר כך?
רובינסון אמר שהוא חושד שהמפל הזה של הפעלת תאי B מכוונת עצמית שנוצרת על ידי EBV עשוי להתרחב מעבר לזאבת למחלות אוטואימוניות אחרות כגון טרשת נפוצה, דלקת מפרקים שגרונית ומחלת קרוהן, שבהן נצפו רמזים לפעילות EBNA2 יזומה של EBV.
שאלת מיליון הדולר: אם כ-95% מאיתנו מסתובבים עם EBV סמוי בתאי B שלנו, מדוע חלקנו, אך לא כולנו, מקבלים אוטואימוניות? רובינסון משער שאולי רק זני EBV מסוימים מדרבנים את ההפיכה של תאי B נגועים לתאי "דרייב" המציגים אנטיגן, המפעילים באופן נרחב מספר עצום של תאי B אנטי-גרעיניים.
חברות רבות עובדות על חיסון EBV, וניסויים קליניים של חיסון כזה נמצאים בעיצומם. אבל החיסון הזה יצטרך להינתן זמן קצר לאחר הלידה, ציין רובינסון, שכן חיסונים כאלה אינם מסוגלים לפטור אדם שכבר נגוע בנגיף.
משרד הרישוי הטכנולוגי של אוניברסיטת סטנפורד הגיש בקשה לפטנט זמנית על קניין רוחני הקשור לממצאי המחקר ולטכנולוגיות ששימשו להשגתן. רובינסון, יונס ומחבר מחקר שלישי, Mahesh Pandit, PhD, חוקר פוסט-דוקטורט באימונולוגיה וראומטולוגיה, נקראים ממציאים ביישום. הם מייסדים ובעלי מניות של חברה, EBVio Inc., חברה בוחן טיפול ניסיוני בזאבת, דלדול אולטרה-עמוק של תאי B. הליך זה כולל השמדה מוחלטת של כל תאי B במחזור, המוחלפים במהלך החודשים הבאים בתאי B חדשים ללא EBV הנולדים ללא הרף במח העצם. רובינסון הוא גם דירקטור של EBVio Inc. ומייסד שותף ובעל מניות של Flatiron Bio, LLC.
חוקרים מהמרכז הרפואי של המחלקה האמריקאית לענייני חיילים משוחררים, סינסינטי; בית הספר לרפואה של אוניברסיטת מסצ'וסטס; מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת אוקלהומה; ואוניברסיטת רוקפלר תרמו לעבודה.
המחקר מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מענקים R01AR078268, R01AI173189-01, PATHO-PH2-SUB_17_23 ו-R01AI024717), מערכת הבריאות VA Palo Alto, הברית למחקר לופוס ומשפחת ברנן.
