ניסוי עולמי גדול מראה כי התחלת אבולוקומאב מוקדם, לפני התקף לב ראשון או שבץ מוחי, מורידה את הסיכון הקרדיווסקולרי ומחזקת את הטענה להפחתה אגרסיבית של כולסטרול LDL במניעה ראשונית.
מחקר: Evolocumab בחולים ללא אוטם שריר הלב או שבץ מוחי קודם. קרדיט תמונה: Lightspring / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה ב- New England Journal of Medicineחוקרים העריכו האם הוספת מעכב PCSK9 evolocumab לטיפול הסטנדרטי מפחיתה אירועים קרדיווסקולריים ראשונים ראשונים (MACE) בהשוואה לפלסבו במבוגרים עם טרשת עורקים או סוכרת בסיכון גבוה אך ללא אוטם שריר הלב או שבץ מוחי קודם.
עלייה בסיכון קרדיווסקולרי לפני האירוע הראשון
אחד מכל שלושה מבוגרים יתמודד עם מחלת לב, אך רבים מעולם לא סבלו מהתקף לב או שבץ מוחי. זה מעלה שאלה מכרעת: האם הורדת כולסטרול מוקדמת יותר, עמוקה יותר בצפיפות נמוכה של ליפופרוטאין (LDL) יכולה למנוע את המשבר הקרדיווסקולרי הראשון הזה? מעכבי PCSK9 מפחיתים את רמות ה-LDL בצורה יעילה הרבה יותר מסטטינים, אך רוב הנתונים התומכים מגיעים מחולים עם מחלות לב וכלי דם מבוססות. לכן החוקרים בדקו האם התחלת טיפול מוקדם יותר יכולה לשפר את התוצאות, להפחית את הצורך בהליכים פולשניים ולהקל על עומסי בריאות ארוכי טווח.
השלכות רחבות יותר על בריאות הציבור ומערכות הבריאות
הורדת שומנים מוקדמת עשויה לא רק למנוע אירועים חריפים אלא גם להוריד את שיעורי האשפוז והאשפוזים בטיפול נמרץ. רופאים, משפחות וקובעי מדיניות מתעניינים יותר ויותר בשאלה האם השימוש המוקדם במעכבי PCSK9 יכול לעזור לחולים לשמור על בריאותם, להפחית את הביקוש הפרוצדורלי ולשמר את איכות החיים. מחקר עתידי חייב להגדיר עוד יותר את הבטיחות, ההוגנות והעלות-תועלת לטווח ארוך של התערבויות מוקדמות מבוססות PCSK9.
עיצוב מחקר: ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו
ניסוי בינלאומי זה, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו כלל מבוגרים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה ללא אוטם שריר הלב או שבץ מוחי. המשתתפים המתאימים סבלו מטרשת עורקים או סוכרת בסיכון גבוה, היו בטיפול יציב להורדת שומנים בדם, והיו להם כולסטרול LDL של לפחות 90 מ"ג/ד"ל או סף שווה ערך ללא HDL או אפוליפופרוטאין B. המשתתפים הוקצו ביחס של 1:1 לקבל אוולוקומאב תת עורי 140 מ"ג כל שבועיים או פלצבו תואם, בשכבות לפי אזור וכולסטרול LDL הבסיסי.
שיטות והערכת נקודות קצה
החוקרים והמשתתפים נותרו עיוורים למשימה. שתי נקודות קצה ראשוניות צוינו מראש:
-
MACE שלוש נקודות: מוות ממחלת לב כלילית, אוטם שריר הלב או שבץ איסכמי
-
MACE ארבע נקודות, אותו הדבר, בתוספת רה-וסקולריזציה עורקית מונעת על ידי איסכמיה
ועדת TIMI לאירועים קליניים עיוורת קבעה את כל התוצאות. תת-מחקרי ליפידים מדדו השפעות ביוכימיות, ומודלים פרופורציונליים של Cox העריכו יחסי סיכון (HRs) עם רווחי סמך של 95% (CIs). המחקר כלל 12,257 משתתפים, למעט 44 עקב אי סדרים באתר. המעקב נמשך בחציון של 4.5 שנים. הניסוי מומן על ידי Amgen (ClinicalTrials.gov NCT03872401).
תוצאות יעילות: הפחתה באירועים קרדיווסקולריים
מבין 12,257 משתתפים אקראיים (גיל חציוני 66 שנים, 43% נשים), 6,129 קיבלו evolocumab ו-6,128 קיבלו פלצבו. כשני שליש סבלו מטרשת עורקים מתאימה ללא אירועים קודמים, ו-59% סבלו מסוכרת. ממוצע רמת הכולסטרול LDL היה 122 מ"ג/ד"ל, ורוב המשתתפים קיבלו סטטינים, עם 68% בעצימות גבוהה. Evolocumab הפחית את כולסטרול LDL ב-55% לעומת פלצבו לאחר 48 שבועות, והניב LDL חציוני במהלך הטיפול של 45 מ"ג/ד"ל.
Evolocumab הפחית משמעותית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים ראשונים. MACE של שלוש נקודות התרחש ב-336 חולי evolocumab ו-443 חולי פלצבו, עם אומדן קפלן-מאייר ל-5 שנים של 6.2% לעומת 8.0% (HR 0.75; 95% CI 0.65-0.86; P<0.001). נקודת הסיום של MACE התרחשה ב-747 לעומת 907 חולים (13.4% לעומת 16.2%; HR 0.81; 95% CI 0.73-0.89; P<0.001). תוצאות משניות מרכזיות, כולל אוטם שריר הלב בלבד (HR 0.64; 95% CI 0.52-0.79), גם הם העדיפו את evolocumab. נקודות הסיום לתמותה היו מחקריות אך נמוכות יותר מבחינה מספרית בקבוצת ה-Evolocumab.
תת-קבוצה וממצאי בטיחות
היעילות הייתה עקבית על פני גיל, מין, גזע, גיאוגרפיה, רבעונים בסיסיים של כולסטרול LDL ושימוש ברקע בסטטינים או אזטימיב. ניתוחי סיכונים מתחרים של Fine-Grey אישרו את חוסנם של הממצאים העיקריים. למרות שרוב המשתתפים היו לבנים (93%), התועלת הטיפולית נראתה אחידה. פרופילי הבטיחות היו ניתנים להשוואה בין הקבוצות, ללא עודף בתופעות לוואי חמורות או הפסקות טיפול. גודל התועלת שיקף את תחזיות ה-Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration (CTTC) המתייחסות להפחתת LDL לסיכון לאירועים.
פרשנות קלינית והשלכות מניעתיות
הוספת evolocumab לטיפול רקע אופטימלי הורידה באופן משמעותי את הסיכון ל-MACE ראשון במבוגרים עם טרשת עורקים או סוכרת בסיכון גבוה שעדיין לא סבלו מאוטם שריר הלב או שבץ מוחי. היתרונות היו עקביים בתתי קבוצות קליניות מרכזיות והושגו ללא אותות בטיחות חדשים.
ממצאים אלו מחזקים את הרעיון של הורדת כולסטרול LDL מוקדמת ואינטנסיבית כדי למנוע משברים קרדיווסקולריים ראשוניים, להפחית התערבויות פרוצדורליות ולשמור על עצמאות תפקודית של המטופלים תוך הקלת העומס על מערכות הבריאות.
