האנזים RNA פולימראז II מתמלל גנים ל-RNA שליח. תהליך זה מונחה על ידי שינויים ב"זנב" של האנזים הנקראים דפוסי זרחון. מדענים מבית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד חקרו את הדפוסים הללו, וזיהו 117 קינאזות שיכולות לזרחן מיקומים מרובים בתוך זנב החלבון. זה מתרחב מאוד על קבוצת הקינאזות שידעו בעבר על זרחון RNA פולימראז II. העבודה גם קושרת את פעילות האנזים למחלות מרובות, כולל סרטן, למשל, באמצעות טירוזין קינאז על פני התא EGFR, שהוכח כמזרחן RNA פולימראז II בגרעין. EGFR עובר מוטציה בולטת בסרטן ריאות. הממצאים פורסמו היום ב מַדָע.
זנבו של RNA פולימראז II מורכב מחזרות של אותן שבע חומצות אמינו. תאים שולטים בשלבים ברורים של שעתוק גנים באמצעות קינאזות, אשר מחברות קבוצות פוספט לרצף חומצות אמינו חוזרות ונשנות, במיוחד בעמדות שתיים וחמש. נדונה הרלוונטיות של חמש חומצות האמינו האחרות לתפקוד RNA פולימראז II.
Aseem Ansari, יו"ר המחלקה לביולוגיה וטיפולים כימית בסנט ג'וד, ביקש להבהיר את אי הוודאות הזו. "ידענו שיש קינאזות מעבר לקנוניות, אבל הערכנו שהספציפיות מגיעה לרוב מקרבה", אמר אנסארי. "קינאזות רבות יכולות לזרחן את הזנב, אז רצינו למיין אותם כדי לקבוע אילו הם בעלי משמעות."
קינאז משטח התא מעביר מסר לגרעין
החוקרים בדקו 427 קינאזות כדי לראות אם, כיצד והיכן הם יכולים לזרחן את זנב ה-RNA פולימראז, כאשר אנסארי מייחס את החשיבות של התשתית הזמינה בסנט ג'וד עבור התחייבות כזו. "המחקר לא היה אפשרי ללא המשאבים המשותפים והמחלקים המדהימים שעומדים לרשות המדענים בסנט ג'וד", אמר. הם זיהו 117 קינאזות עם העדפה משמעותית למיקום זרחן. זה כלל עמדות שלא התעלמו בעבר, שכן 54 מתוך 62 טירוזין קינאזות שנבדקו פעלו אך ורק בעמדה הראשונה.
בתוך אטלס קינאז מקיף זה היו כמה ממצאים בלתי צפויים הקשורים לאיתות תאים. "הרעיון הכי לא סביר היה שקינאז קולטן משטח התא כמו EGFR יכול לזרחן RNA פולימראז II", אמר אנסארי. "להפתעתי, נתוני ההדמיה שלנו הראו את הקולטן בגרעין, משהו שדווח כבר עשרות שנים, אבל נדחק לשוליים. הראיות שלנו אישרו זאת, ועכשיו אנחנו יכולים סוף סוף להסביר למה".
ניסוי ממצה אישר שנדרש זרחון של RNA פולימראז II בעמדה אחת על ידי EGFR לתעתוק. יש לכך השלכות משמעותיות על האופן שבו נתפס איתות תאים.
אנשים חושבים על איתות תאים כממסר של קינאזות שפועלים לאחר מכן על גורם שעתוק, אבל הנתונים שלנו אומרים לנו שהם יותר משולבים מזה. איתות יכול להיות מיידי יותר, מכיוון שקינאזות איתות לא מחכות לגורמי שעתוק כדי למצוא את ביתם. הם יכולים להגיע לאתר ולשלוט בתהליך בצורה ישירה יותר".
Aseem Ansari, יו"ר המחלקה לביולוגיה כימית ותרפיוטיקה בסנט ג'וד
המחקר מרחיב מאוד את דפוסי הזרחן של RNA פולימראז II ותומך בחקירה נוספת של הרלוונטיות האישית שלהם. זה גם יוצר קשר בין זרחון של זנבו של האנזים לבין מחלות כמו סרטן.
"לכמה סוגי סרטן אגרסיביים יש קינאזות שאינן קשורות בגרעין, מה שמשבש תוכניות תעתיק", הסביר אנסארי. "התעלמנו מהקינאזות האלה בגרעין כי זה חלק קטן מהאות; הציפיות היו שהאותות מתרחשים על פני התא. אבל על ידי שינוי היכן שאנו תופסים את הפגיעות הטיפולית, זה משנה את האופן שבו אנו חושבים על פתולוגיה".
מחברים ומימון
המחבר הראשון של המחקר הוא Preeti Dabas, St. Jude. המחברים השניים של המחקר הם Meritxell Cutrona ו-Wojciech Rosikiewicz, St. Jude. מחברי המחקר האחרים הם ריאן קמפן, פטריק רודריגס, ג'ון באולינג, מולי פראטר, וולטר לאנג, אדיתי דנדה, ז'י יואן, בייסי שו, שונדרה פרוט-מילר, גנג וו וטאושנג צ'ן, סנט ג'וד.
המחקר נתמך על ידי המכון הלאומי לסרטן (P30 CA021765) וה-American Lebanese Syrian Associated Charities (ALSAC), ארגון גיוס התרומות והמודעות של סנט ג'וד.
