ככל שמחלת כבד כרונית הופכת לנפוצה יותר, חוקרים ב-Science Tokyo פיתחו אורגנואיד שגדל במעבדה, המשכפל כבד מתחדש, ומציע תקווה חדשה לטיפולים עתידיים. המודל משחזר אינטראקציות בין הפטוציטים ותאי סטלט כבד, שני סוגי תאים המעורבים בתיקון כבד ובפיברוזיס. הוא מספק פלטפורמה נחוצה, מבוססת אדם, לחקור כיצד מתפתחת צלקות בכבד, כיצד תאים מתקשרים במהלך פציעה, ולבדוק תרופות שיכולות לעצור או אפילו לבטל את הנזק לכבד.
לגוף האדם יש יכולת ריפוי יוצאת דופן. עם זאת, לפעמים, מערכת התיקון של הגוף עושה יותר נזק מתועלת. זה המקרה עם מחלת כבד כרונית, שבה פציעה חוזרת מעוררת מחזורי נזק ותיקון שעם הזמן מובילים לייצור יתר של מטריצה חוץ-תאית (ECM). מכיוון שרקמת כבד בריאה מוחלפת בהדרגה ברקמת צלקת נוקשה – תהליך המכונה פיברוזיס – היא יכולה להתקדם לשחמת, שלב בלתי הפיך שגורם לרוב לאי ספיקת כבד. נכון לעכשיו, השתלת כבד היא אפשרות הטיפול היחידה בשחמת מתקדמת. זה מדגיש את הצורך הדחוף בטיפולים שיכולים לעצור או אפילו להפוך את הפיברוזיס לפני שהיא הופכת לצמיתות.
כדי להבין טוב יותר כיצד מתפתחת פיברוזיס, חוקרים במכון המדע של טוקיו (Science Tokyo), יפן, יצרו סוג חדש של אורגנואיד כבד אנושי, מודל מיניאטורי שגדל במעבדה המחקה את המבנה והתפקוד של רקמת כבד אמיתית. המודל, שנקרא iHSO, המייצג iPSC-derived hepatocyte-stellate cell סביב אורגנואיד, תוכנן ליצור מחדש את האינטראקציות בין שני סוגי תאים מרכזיים המווסתים את תיקון הכבד: hepatocytes ותאי stellate hepatic (HSCs).
את צוות המחקר הובילו פרופסור סיי קקינומה מהמחלקה למדעי המעבדה הקלינית והאבחונית, בית הספר לתארים מתקדמים לרפואה ומדעי השיניים, מדע טוקיו, פרופסור יאסוהירו אסאינה, עוזר פרופסור Masato Miyoshi, וסטודנט לתואר שני מר Tomohiro Mochida מהמחלקה לגסטרואנטרולוגיה והפטולוגיה, בית הספר לתארים מתקדמים למדעי הרפואה והשיניים, יפן, אוניברסיטת טוקיו. המחקר פורסם באינטרנט בכתב העת דוחות תאי גזע ב-18 בספטמבר 2025.
מחקר זה מציג מערכת חדשנית המסייעת לחוקרים להבין טוב יותר את האינטראקציות בין הפטוציטים ותאי סטלט, מה שעשוי להוביל לפיתוח של טיפולים חדשים למחלות כבד שונות."
פרופסור סיי קקינומה, המחלקה למדעי המעבדה הקלינית והאבחונית, בית הספר לתארים מתקדמים לרפואה ומדעי השיניים, מדע טוקיו
בכבד בריא, HSCs נשארים שקטים, אוגרים ויטמין A בטיפות שומנים קטנות. כאשר הכבד נפגע, תאים אלו מקבלים אותות מהפטוציטים פגומים – תאי הכבד התפקודיים העיקריים – וכן מתאי חיסון ואנדותל. בתגובה, HSCs הופכים מופעלים והופכים למיופיברובלסטים המייצרים ECM לתיקון הנזק.
HSCs גם מקיימים אינטראקציה הדוקה עם הפטוציטים, ויוצרים מערכת תקשורת דו-כיוונית המווסתת גם תיקון וגם התחדשות. HSCs יכולים לקדם את הצמיחה של הפטוציטים, בעוד שהפטוציטים יכולים להשפיע על הפעלת תאי כוכבית או מוות. עם זאת, רוב ההבנה הזו מגיעה ממודלים של בעלי חיים, שאינם מחקים באופן מלא את ההתנהגות של תאים אנושיים.
כדי להתמודד עם הפער הזה, החוקרים פיתחו אורגנואיד. באמצעות תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים על ידי האדם (תאי iPS), הם יצרו תאים דמויי הפטוציטים (iPS-Heps) ותאים דמויי כוכבים (iPS-HSCs) וטיפחו אותם במשותף בתלת מימד ליצירת אורגנואידים כדוריים, כאשר תאי כוכבית עוטפים את הפטוציטים. האינטראקציה ביניהם נמצאה מתווך על ידי ICAM-1, מולקולת הידבקות, ואינטרלוקין-1β (IL-1β), ציטוקין המיוצר על ידי HSCs. ב-iHSOs, iPS-HSCs הציגו פנוטיפ שקט אך עשיר בציטוקינים ותמכו בשגשוג הפטוציטים דרך ציר ICAM-1-IL-1β.
ה-iHSOs הצליחו גם לדגמן פגיעה בכבד. כאשר נחשפו לפרצטמול, תרופה שעלולה לגרום לרעילות בכבד, האורגנואידים פיתחו דפוסי פגיעה דומים לאלה שנראים בכבדים אנושיים, כולל הפעלת HSC בתגובה לנזק להפטוציטים.
מחלת כבד כרונית פוגעת ביותר מארבעה מיליון מבוגרים בארצות הברית, והמקרים עולים ביפן עקב גורמים כמו צריכת אלכוהול והפרעות מטבוליות. על ידי אספקת מערכת מציאותית מבוססת אדם לחקר פיברוזיס, iHSOs יכולים לעזור למדענים להבין כיצד מתחילה הצטלקות ולזהות תרופות שיכולות למנוע או להפוך אותה.
"ניתן ליישם iHSO במודלים של פגיעה בכבד וצפוי לתרום להבהרת הפתוגנזה של מחלות כבד ולפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות המכוונות לפיברוזיס כבד והתחדשות", אומר Asahina.
בטווח הארוך, הממצאים של מחקר זה עלולים להוביל לטיפולים שעוצרים או אף מתקנים נזק לכבד ללא צורך בהשתלה.
