תובנה חדשה לחיישן חום TRPM3 חושפת כיצד הגוף מזהה טמפרטורה

היכולת לחוש חום מגנה על הגוף מפני כוויות ופציעות. אבל איך הגוף באמת מרגיש טמפרטורה נותרה בגדר תעלומה חמקמקה.

כעת, חוקרי אוניברסיטת נורת'ווסטרן תפסו מבט מפורט על אחד מחיישני החום העיקריים של הגוף, וחושפים כיצד הוא נדלק כאשר הטמפרטורות עולות.

חיישן זה, הנקרא TRPM3, יושב בקרום התא, שם הוא פועל כמו שער זעיר. כאשר TRPM3 מזהה חום, הוא מאפשר לחלקיקים טעונים, או יונים, לזרום לתוך התא. זה מפעיל אותות עצביים, שהמוח מפרש כחום או כאב. להפתעתם, המדענים גילו שחום מורגש מבפנים – על ידי החלק של החלבון TRPM3 שנמצא בתוך התא, לא הקטע המוטבע בתוך הממברנה כפי שהניחו בעבר.

הממצא חושף דרך חדשה שבה התאים חשים טמפרטורה ועוזרת להסביר כיצד מערכת העצבים מבדילה בין חום לא מזיק לחום מסוכן. מכיוון ש-TRPM3 מעורב גם בכאב, דלקת ואפילפסיה, הגילוי עלול להוביל לסוגים חדשים של טיפולי כאב לא ממכרים.

המחקר יתפרסם ביום שישי (24 באוקטובר) ב-Nature Structural & Molecular Biology.

"הטמפרטורה היא גורם סביבתי נוכח תמידי ומשפיע על האופן שבו אנו חשים את העולם", אמר חואן דו, חואן דו, מ-Northwestern, שהוביל את המחקר יחד עם Wei Lü. "זה משפיע גם על האופן שבו הגוף שלנו מתרפא ועל האופן שבו מחלות מתקדמות. הבנה כיצד מזוהה טמפרטורה ברמה המולקולרית יכולה לעזור לנו לתכנן טיפולים טובים יותר לכאב ודלקת".

דו ולו הם פרופסורים למדעי הביו המולקולריים במכללת ויינברג לאמנויות ומדעים של נורת'ווסטרן, פרופסורים לפרמקולוגיה בבית הספר לרפואה של פיינברג וחברים במכון לכימיה של תהליכי חיים של נורת'ווסטרן. סושנט קומאר, פוסט-דוקטורט במעבדות Du ו-Lü, הוא הכותב הראשי של המחקר.

הדמיית הבלתי נראה

מכיוון שלא ניתן לראות אותו או לעקוב אחריו ישירות, לימוד חום הוא ידוע לשמצה קשה. לעתים קרובות מדענים חוקרים תרופות על ידי צפייה בהן נקשרות לחלבונים, אך לטמפרטורה אין צורה פיזית או אתר קישור.

כדי להתגבר על זה, הצוותים של Du ו-Lü השתמשו במיקרוסקופ קריו-אלקטרון (cryo-EM) – טכניקה שמצלמת אלפי תמונות של חלבונים מוקפאים בפלאש – כדי ליצור תמונות תלת-ממדיות של TRPM3 בפרטים כמעט אטומיים. הם גם השתמשו באלקטרופיזיולוגיה, המודדת זרמים חשמליים דרך החלבון, כדי לראות כיצד TRPM3 מתנהג בתאים חיים.

באמצעות חומר כימי המחקה חום, החוקרים לכדו את המצב ה"פעיל" של TRPM3. לאחר מכן, באמצעות תרופה לאפילפסיה הנקשרת לחלבון, הם תפסו את המצב ה"לא פעיל". השוואת מבנים אלה גילתה אילו חלקים של החלבון משתנים במהלך ההפעלה. זה סיפק את הבסיס להבנה כיצד החיישן מגיב לחום. לאחר מכן, הצוות צילם TRPM3 בטמפרטורות נמוכות וגבוהות, ומצא שגם מפעילי חום וגם מפעילים כימיים מפעילים סידורים מבניים דומים בתוך החלבון.

מתג פנימי

על ידי שילוב של הדמיה והקלטות חשמליות, הצוות מצא ש-TRPM3 מתפקד כמתג מולקולרי העשוי מארבעה חלקים. כאשר האזורים הפנימיים של חלקים אלה מחזיקים בחוזקה זה לזה, החיישן נשאר לא פעיל. חום או מפעיל כימי משבשים את הקשרים הללו, ומעבירים את החלבון למצבו הפעיל.

"גם מפעילי חום וגם מפעילי כימיקלים דוחפים את אותו מתג פנימי כדי להפעיל את הערוץ", אמר דו. "לעומת זאת, התרופה לאפילפסיה תוקעת את אותו מתג, ומונעת ממנו לשנות צורה".

מכיוון ש-TRPM3 נמצא במוח ובנוירונים תחושתיים בעור, כוונון פעילותו עשוי לסייע בניהול כאב כרוני או הפרעות נוירולוגיות.

"כאשר TRPM3 הופך לפעיל יתר על המידה, זה יכול לגרום לכאב," אמר Lü. "על ידי למידה כיצד חיישן זה מזהה חום וכיצד לשלוט בפעילותו, אנו עשויים לגלות אסטרטגיות חדשות לשיכוך כאבים בטוחות יותר ופחות סבירות לגרום להתמכרות."

המחקר, "בסיס מבני לאגוניסטים והפעלת חום של נוציצפטור TRPM3", נתמך על ידי המכון הלאומי לבריאות (מספרי הפרס R01HL153219, R01NS112363, R01NS111031 ו-R01NS129804), פרס McKnight Scholar in Scholarship S-Pelingenw Award ו-Klingenstein-S Scholar פרס מדעי הביו-רפואה.