החוקרים מזהים תפקיד מפתח של לקטילציה בהנעת ניתוח אבי העורקים

לאחרונה, צוות מחקר בראשותו של פרופסור ג'יאן-קסון וואנג ופרופסור טאו יו מאוניברסיטת צ'ינגדאו ביצעו פריצת דרך משמעותית בהבנת התפקיד של שינוי הלקטילציה בניתוח אבי העורקים (AD). המחקר שלהם גילה כי לקטילציה של יחידת תת -יחידת ה- ATP המיטוכונדריאלית ATP ATP (ATP5F1A) באתר K531 מקדמת את ההתפתחות וההתקדמות של AD על ידי פגיעה בתפקוד המיטוכונדריאלי וניכוי מתג פנוטיפי בתאי שרירים חלקים (VSMCS). הממצאים הקשורים פורסמו רשמית.

רֶקַע

ניתוח אבי העורקים (AD) הוא חירום לב וכלי דם מסכן חיים המאופיין בהופעה והתקדמות מהירה, עם אפשרויות התערבות קליניות מוגבלות. לקטט, מטבוליט גליקוליטי, זוהה לאחרונה כדי לווסת את ביטוי הגנים ותפקודי הסלולר באמצעות שינוי "לקטילציה" במחלות שונות כמו סרטן ודלקת. לקטילציה היא שינוי חדש שלאחר התרגום בו לקטט תורמת קבוצת לקטיל להיסטון ולחלבונים שאינם היסטון, ומשפיעה על יציבותם ותפקודם. למרות שרמות הלקטט מוגברות באופן משמעותי בקרב חולי AD וקשורות לפרוגנוזה לקויה, מעורבות של שינוי לקטילציה בפתוגנזה של AD והמנגנונים הספציפיים שלה דורשת בדיקה נוספת.

תוצאות

באמצעות ניתוח OMICS של שינוי, מחקר זה זיהה שינויים נרחבים בלקטילציה ברקמות AD, עם העשרה משמעותית במסלול הפעילות של ATPase. ראוי לציין כי רמות הלקטילציה באתר K531 של ATP Synthase תת יחידות אלפא (ATP5F1A) הוגברו באופן ניכר, ושינוי זה הוסדר על ידי המיטוכונדריאלי סירטואן 3 (SIRT3).

ניסויים פונקציונליים הדגימו כי לקטילציה של ATP5F1A ב- K531 מורידה את פעילות הסינתזה של ATP, מגדילה את ייצור מינים חמצן תגובתי (ROS) ומעוררת חריגות מורפולוגיות מיטוכונדריות. כתוצאה מכך שינויים אלה מקדמים את המעבר של תאי שריר חלקים של כלי הדם האבי העורקים האנושיים (HAVSMCs) לעבר פנוטיפ סינטטי ומשפרים את הביטוי וההפרשה של מטלופרוטאינאזים מטריקס (MMP-2 ו- MMP-9).

ניסויים in vivo הראו כי עיכוב פרמקולוגי של לקטילציה (למשל, באמצעות מעכב LDHA FX-11) או בניית עכברי מוטציה K531R הפחיתו באופן משמעותי את שכיחות התמותה של AD, והקל על השפלה של סיבים אלסטיים ותצהיר פיברוטי בכלי.

נקודות מבט עתידיות

מחקר זה חושף את התפקיד הקריטי של שינוי לקטילציה בניתוח אבי העורקים. באופן ספציפי, לקטילציה מוסדרת של SIRT3 של ATP5F1A במיטוכונדריה פוגעת בתפקוד ATPase, מה שמוביל לנזק מיטוכונדריאלי, קרע, חריגות תפקודיות, הפחתת ייצור ATP והגברת ייצור ה- ROS. בסופו של דבר, תהליך זה מגדיל את שיעור ה- VSMCs הסינתטיים ואת הפרשת MMPs, ובכך מחמיר את הניתוח אבי העורקים. ממצאים אלה לא רק מספקים נקודת מבט חדשה על הפתוגנזה של AD, אלא גם מציעים בסיס תיאורטי לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות ממוקדות כנגד שינוי לקטילציה.