גרגרי לחץ הם רכזות חלבון דמויי טיפה המגנים באופן זמני RNA שבר מפני לחץ סלולרי כמו רעלים. VCP הוא חלבון החיוני לפירוק גרגירי לחץ והוא היה קשור למחלות ניווניות. עם זאת, ל- VCP יש שותף חלבון, ASPL, שתפקידו לא היה ברור עד כה. מדענים בבית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד גילו כי ASPL מווסת את פירוק גרגיר הלחץ על ידי הקלה על זרחן VCP. הם גם מצאו כי ASPL מקלה על הרכבה של גרגירי הלחץ ללא תלות ב- VCP על ידי ייצוב אינטראקציות בין חלבוני גרגירי לחץ. הממצאים, שפורסמו היום ב התקדמות מדעיתספק תובנה מרכזית לגבי הקשר בין גרגירי לחץ למחלה ניוונית.
גרגרי מתח מוסדרים בקפידה, הנוצרים רק במהלך לחץ, כמו חום או זיהום, ופירוק לאחר נפתר הלחץ. מוטציות בחלבונים כמו VCP יכולות לפטר מחזור זה, מה שמוביל להצטברות לא תקינה של חלבונים, הגורם למצב הנקרא פרוטאופתיה רב -מערכתית.
"מוטציות VCP נמצאות בחולים עם פרוטאופתיה רב -מערכתית, הכוללת טרשת רוחבית אמיוטרופית, דמנציה פרונטוטפורלית ומחלת עצם של פאג'ט", אמרה הסופרת התואמת מונדירה קונדו, MD, PHD, המחלקה לסנט ג'וד לביולוגיה תאים ומולקולריים. "בעוד של- VCP יש פונקציות מרובות, היכולת שלה לפרק מכלולי חלבון RNA, כמו גרגרי לחץ, נפגעת ממוטציות הגורמות למחלות."
ASPL, VCP ו- ULK עובדים יחד כדי לפרק גרגרי לחץ
לאחר שגילו ש- VCP ו- ASPL מקיימים אינטראקציה עם ULK, חלבון נוסף המעורב בוויסות פירוק גרגיר הלחץ, קונדו וצוותה החליטו לחפור במערכת היחסים. "ULK מווסת את דינמיקת גרגיר הלחץ, ולכן תהינו אם ASPL הייתה מעורבת גם באמצעות האינטראקציה שלה עם ULK או VCP", אמר קונדו.
הצוות מצא כי ASPL נדרש ל- ULK לבצע את תפקודו, שהוא הזרחן של VCP (תוספת של קבוצת פוספט). זרחן מפעיל VCP להסרת חלבון גרגיר הלחץ של אבן המפתח G3BP מגרגירי לחץ, וגורם להם להתפרק. ללא זרחן VCP, גרגרי הלחץ נמשכים.
ממצאים אלה תואמים את המתרחש במהלך פרוטאופתיה רב -מערכתית.
מוטציות VCP הגורמות למחלות אינן מתקשרות היטב עם ASPL ו- ULK, וגם יש להם פגמים בפירוק גרגירי לחץ. שחזור זרחן VCP משחזר את הפירוק, מה שמרמז כי מוטציות אלה מורידות את קשירת ה- VCP ל- ASPL ולזרחן לאחר מכן על ידי ULK. "
מונדירה קונדו, המחלקה לביולוגיה תאים ומולקולרית, בית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד
ASPL הולך סולו כדי לעזור להרכיב גרגירי לחץ
בתורו מפתיע, החוקרים ציינו גם כי ביטוי יתר של ASPL הגביר בחדות את היווצרות גרגיר הלחץ. הסרת ASPL הביאה לגרגירי לחץ קטנים יותר ויוצרים איטיים יותר. זה הציע כי ASPL ממלאת תפקיד בהרכבת גרגירי הלחץ. אולם פונקציה זו של ASPL לא הייתה כרוכה ב- VCP, ולכן החוקרים התכוונו להקניט את האופן בו ASPL יכולה לקדם את היווצרות גרגרי הלחץ בפני עצמה, ללא תלות ב- VCP.
"יצרנו קווי תאים המבטאים גרסה של ASPL שאינם יכולים לקשור VCP ומצאנו כי לתאים אלה לא היו בעיות בהרכבת הגרגירים אלא עשו עבודה גרועה עם פירוק", אמר קונדו. "זה הראה לנו כי ASPL קידמה את מכלול גרגירי הלחץ, והאינטראקציה של ASPL עם VCP חשובה לפירוק יעיל."
החוקרים גילו מנגנון זה נקשר ל- G3BP. "הסרת ASPL ירידה באינטראקציות בין רכיבי גרגיר הלחץ, והורידה את ההסתברות לנוצרים גרגרי לחץ", הסביר קונדו. "ניסויים בשחזור פלואורסצנציה הציעו כי ASPL משנה את האינטראקציות של G3BP עם חלבונים אחרים, מה שהופך את הרשת פחות יציבה ללא ASPL."
ממצאים אלה מוסיפים ניואנסים להבנת המדענים את ויסות גרגיר הלחץ, ומתרחבים על הבדיקות והיתרות השולטות בתהליך ומדגיש מסלולי פוטנציאל למחלות. "שאלת מפתח היא האם שיבוש האינטראקציה של ASPL-VCP, במיוחד באמצעות ASPL, יכול לחקות פרוטאופתיה רב-מערכתית", אמר קונדו. "זה הקישור החסר הגדול ביותר כרגע, ואחד שאנחנו בוחנים."
