סרטן שד שלילי משולש (TNBC) הוא אחת הצורות האגרסיביות והקשות ביותר של סרטן השד לטיפול, אך מחקר חדש בהובלת וייל קורנל מרמז על דרך מפתיעה למנוע ממנו להתפשט. החוקרים גילו כי אנזים בשם EZH2 מניע תאי TNBC להתחלק באופן חריג, המאפשר להם לעבור לאיברים רחוקים. המחקר הפרה -קליני מצא גם תרופות החוסמות את EZH2 יכולות להחזיר את הסדר לחלק תאים ולסכל את התפשטות תאי TNBC.
"גרורות היא הסיבה העיקרית לחולים עם סרטן שד שלילי משולש מתמודדים עם סיכויים הישרדותיים לקויים", אמר הסופר הבכיר ד"ר ויווק מיטל, פרופסור לחקר פורד-איסום לניתוח לב-ריאה וחבר במרכז הסרטן סנדרה ואדוארד מאייר במרפואי וייל קורנל. "המחקר שלנו מציע גישה טיפולית חדשה לחסימת גרורות לפני שהוא מתחיל ולעזור למטופלים להתגבר על סרטן קטלני זה."
הממצאים, שפורסמו ב -2 באוקטובר בגילוי סרטן, מאתגרים את התפיסה העממית כי טיפולי סרטן צריכים להגביר את שגיאות חלוקת התאים שכבר התרחשו בתאי הגידול מעבר לנקודת השבירה כדי לגרום למוות של תאים. כאשר תאים נורמליים מתחלקים, הכרומוזומים DNA "חבילות" הנושאים גנים-משוכפלים ומתפצלים באופן שווה לשני תאי בת. תהליך זה הולך בתאי סרטן רבים, מה שמוביל לחוסר יציבות כרומוזומלית: רבים מדי, מעט מדי, או כרומוזומים מתבלבלים בתאי בת מרובים.
אני מוצא את הניסיון להניע תאים סרטניים מעבר לקצה עם חוסר יציבות כרומוזומלית יותר מעט עניין כי אם לא תגיע לרמה הנכונה, זה עלול להוביל באופן פרדוקסאלי למחלה אגרסיבית. במקום זאת, הממצאים שלנו מראים כי שחזור הסדר לחלוקת תאים על ידי מיקוד EZH2 יכול למנוע מהם להתפשט. "
ד"ר ויווק מיטל, פרופסור למחקר פורד-איסום, רפואת וייל קורנל
הסופר הראשון ד"ר שלי יאנג באי החל בעבודה זו כסטודנטית לתואר שני וכיום הוא מקורב לפוסט -דוקטורט עם ד"ר מיטל בניתוחים לב -ריאה ברפואת וייל קורנל. ד"ר סמואל בקחום, שהיה אז במרכז הסרטן של סלואן קטרינג, בהנהגתו של המחקר הזה.
קישור אפיגנטיקה וגרורות
כ -5% מהתאים בגידול ראשוני של TNBC עשויים מאוד לגרורות, ולתאים אלה יש תכונות ייחודיות כמו חילוף חומרים שונה, חוסר יציבות כרומוזומלית מוגברת ושינוי אפיגנטיקה של שינויי DNA או לחלבונים הנלווים אליו שאינם משנים ישירות את הקוד הגנטי.
הצוות של ד"ר מיטל מצא אשמה חשודה שיכולה לעורר גרורות בתאי סרטן הספציפיים הללו: EZH2. חלבון זה משנה בדרך כלל את האופן בו DNA נארז בתאים. אך לעתים קרובות סרטן חוטף EZH2 על ידי הגדלת ייצורו. ב- TNBC, ייצור יתר זה מוביל להשתקה של גנים מרכזיים הדרושים לכרומוזומים כדי להתפרק כראוי במהלך חלוקת התאים ולטעויות משתוללות.
בעת ניתוח נתונים מחולי סרטן השד, ד"ר באי מצא כי חולים עם רמות גבוהות יותר של EZH2 היו גם תאי גידול עם שינויים כרומוזומליים יותר. זה סיפק רמזים לניסויי מעבדה נוספים. בעודו מעכב EZH2 עם Tazemetostat, תרופה שאושרה על ידי ה- FDA לטיפול בסוגי סרטן מסוימים, הפחיתה את חוסר היציבות הכרומוזומלית בקווי תאים, מה שמגביר את רמות EZH2 הגדילו את השגיאות בחלוקת התאים.
יתר על כן, דגמי עכברים עם EZH2 מוגבהים וחוסר יציבות כרומוזומלית בגידולים ראשוניים הראו גרורות ריאות מוגברות בהשוואה לגידולים חסרי EZH2, המאשרים קשר ישיר בין רמות EZH2, חוסר יציבות כרומוזומלית וגרורות. אבל איך EZH2 נהג בחוסר יציבות?
כאוס כרומוזומלי
הצוות גילה כי EZH2 משתיק את הגן Tankyrase 1, שמבטיח בדרך כלל כי מכונות המפרידות לכרומוזום עובדות כראוי במהלך חלוקת התאים. זה מעורר תגובת שרשרת-הירידה בטנקראז 1 גורמת לחלבון אחר שנקרא CPAP להצטבר בצורה מוגזמת. זה מבקש את מבני הצנטרוזומים של התא שמושכים כרומוזומים זה מזה-להתרבות ללא שליטה, מה שמוביל לחטיבות פגומות לשלושה תאי בת או יותר.
הצוות הראה כי עיכוב איזון ה- EZH2 שוחזר, והפחית משמעותית את הגרורות במודלים פרה -קליניים. ד"ר באי אמר כי "לראשונה, קישרנו את EZH2, שהוא רגולטור אפיגנטי, עם חוסר יציבות כרומוזומלית באופן מכניסטי."
מעכבי EZH2 עשויים להיות התרופות הראשונות שיכולות לדכא ישירות את חוסר היציבות הכרומוזומלית. ד"ר מגדלנה פלסילובה, פרופסור חבר לניתוח קליני (ממתנה למינוי הרפואי, אמר כי "מחקר זה מספק גישה חדשה ומבטיחה לטיפול בסרטן שד משולש שלילי על ידי מיקוד לגורם השורש לגרורות," מינוי מינוי בדרגה), אונקולוג כירורגי בחברת Newyork-Presbyterian/Weill Cornell. "אני רואה מקרוב את ההשפעה ההרסנית של גרורות על חולים, וזה מציע תקווה לתוצאות משופרות ושיעורי ההישרדות."
אמנם ניתן להחזיר את Tazemetostat מחדש כטיפול ב- TNBC, אך תרופות אחרות עשויות להיות בעלות השפעות דומות או טובות יותר. ד"ר מיטאל, שהוא גם חבר במכון אנגלידר לרפואה של ריאה, אמר כי "התגלית שלנו פותחת את הדלת לניסויים קליניים לבדיקת מעכבי EZH2 בסרטן שד בסיכון גבוה ועלולים להיות סרטן אחר המסומנים גם על ידי חוסר יציבות כרומוזומלית, כמו אדנוקרצינומה של ריאה,", שהוא גם חבר במכון Englander לרפואה מדויקת. נכון לעכשיו, הוא מתכנן שיתופי פעולה לביצוע בדיקות בטיחות במחקר קליני.
